馮 濤

［作者單位］473058河南南陽，南陽醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（馮濤）

腦梗死具有發(fā)病率高、再發(fā)率高、致殘率高、死亡率高等特點(diǎn)，給家庭、社會帶來了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)和損失。早期發(fā)現(xiàn)腦梗死的發(fā)病因素及提前干預(yù)顯得尤為最要。胱抑素C（cystatin C，Cys C）是為一種分子量相對較小的堿性蛋白質(zhì)、胱氨酸蛋白酶抑制劑C，主要與半胱氨酸蛋白酶結(jié)合，抑制半胱氨酸蛋白酶活性，對細(xì)胞內(nèi)外的蛋白水解水平進(jìn)行調(diào)節(jié)［1］。CysC具有等電點(diǎn)低、分子量小等特點(diǎn)，可以自由通過腎小球，并被近端小管上皮細(xì)胞重吸收。是反映腎小球?yàn)V過率（GFR）和腎臟功能狀態(tài)的重要指標(biāo)［2］。既往研究已表明高水平Cys C是發(fā)生腦出血重要危險因素之一，同型半胱氨酸（Hcy）為缺血性卒中的獨(dú)立危險因素，但高水平血清Cys C、Hcy與腦梗死的相關(guān)性研究較少，該研究通過觀察筆者所在醫(yī)院2年來收治住院的102例急性腦梗死患者血清CysC、Hcy水平的相關(guān)性改變，分析急性腦梗死的發(fā)病機(jī)制，為臨床診斷、治療、預(yù)防急性腦梗死提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 腦梗死組：入選病例為2015年1月—2016年12月在南陽醫(yī)專第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院102例急性腦梗死患者，入選的所有病例診斷均符合1995年全國第四屆腦血管病會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。急性期腦梗死患者發(fā)病在48 h之內(nèi)，均經(jīng)頭顱 MRI和（或）頭顱CT顯示新發(fā)缺血灶。其中男 72 例，女 30 例，年齡 39～82 歲，平均（51.98±12.18）歲。入組患者要排除合并冠狀動脈供血不足、重度心功能不全、急性心肌梗死、重度肝、腎功能不全、各種感染、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、手術(shù)外傷等。對照組：選擇同期來院行健康體檢者96例為對照組，比較兩組間一般臨床資料、血清Cys C水平及HCY水平改變，進(jìn)一步分析腦梗死與Cys C、HCY發(fā)病相關(guān)性及其他因素的關(guān)系。

1.2 方法 對影響兩組病例血清胱抑素C及同型半胱氨酸水平的疾病如代謝綜合征、葉酸缺乏等進(jìn)行排除，病前無口服影響血清胱抑素C及同型半胱氨酸水平的藥物。對入選病例的一般情況、有無抽煙史、高血壓病史、糖尿病史進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。均行血、尿、糞、血液生化等常規(guī)檢查。腦梗死組患者在入院后給以常規(guī)的抗凝、抗血小板聚集、強(qiáng)化降脂、腦保護(hù)、抗氧自由基等治療，配合超聲物理、康復(fù)針灸等治療方法。

1.3 生化檢測方法 腦梗死組病例在入院第2天清晨空腹分別用常規(guī)枸櫞酸鈉抗凝管抽取肘正中靜脈血4 ml，采用胱抑素C試劑盒測定血漿Cys C（正常值為0～1.03 mg/L），采用循環(huán)液相法測定同型半胱氨酸（HCY）（正常值為 0～15 μmol/L）。 正常對照組病例采用同樣方法進(jìn)行胱抑素C及同型半胱氨酸的測定，生化測定及質(zhì)檢由該院檢驗(yàn)科醫(yī)師完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。應(yīng)用（x±s）表示試驗(yàn)數(shù)據(jù)，用F檢驗(yàn)進(jìn)行三組間分析，兩兩比較用SNK檢驗(yàn)及卡方檢驗(yàn)。通過logistic回歸得到OR，以α=0.05為顯著性檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本情況 腦梗死組與正常對照組相比，兩組之間高血壓病、糖尿病病史、年齡、抽煙史、血清HCY、Cys C水平均差異明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。腦梗死組血清HCY、Cys C水平高于正常對照組。結(jié)果見表 1。

2.2 Cys C與余變量分析 血清Cys C水平在腦梗死組與其他患病因素之間的關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)，既往無高血壓病與有高血壓病、無糖尿病與有糖尿病、無吸煙史與有吸煙史患者之間進(jìn)行數(shù)據(jù)分析比較發(fā)現(xiàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），無線性相關(guān)關(guān)系。但與 HCY水平之間線性相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，差異明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），兩者呈正相關(guān)性。結(jié)果見表2。

表1 腦梗死組與正常對照組基本情況分析［x±s，例（%）］

表2 腦梗死組Cys C與余變量相關(guān)性分析

2.3 多因素回歸分析 將腦梗死組及對照組共198例進(jìn)行多因素分析，取其自變量因素高血壓病病史、糖尿病病史、年齡、抽煙、血清HCY、Cys C等，取其因變量為是否有腦梗死，采用多因素Logistic回歸分析結(jié)果后發(fā)現(xiàn)，腦梗死的發(fā)生與高血壓病、糖尿病、抽煙、血清Cys C、HCY水平明顯相關(guān)。進(jìn)行其他危險因素干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，提高一單位的血清Cys C水平，腦梗死發(fā)病率可能提高1.038倍。結(jié)果見表3。

3 討論

胱抑素 C（cys C）是在 1961 年 Clause 等［4］在人類腦脊液中采用免疫電泳方法發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)，為半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族。Cys C現(xiàn)已成提示腎功能損壞的生物指標(biāo)。近期新的研究發(fā)現(xiàn)Cys C參與多種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的發(fā)生發(fā)展，徐金敏等［5］通過對帕金森病患者血清Cys C水平測定研究發(fā)現(xiàn)，患者血清Cys C水平比健康人明顯增高，測定患者血清Cys C水平，對患者的預(yù)防、診斷和治療具有重要意義。同時Cys C也是發(fā)生腦出血重要危險因素之一。目前臨床上Cys C與腦梗死相關(guān)性研究較少。Cys C是促使發(fā)生腦梗死危險因素之一。也有研究表明Cys C對腦梗死發(fā)生后具有腦保護(hù)作用。該研究顯示腦梗死組Cys C水平與正常對照組相比明顯升高，提示腦梗死的發(fā)生與Cys C水平升高有關(guān)。另外通過Logistic分析發(fā)現(xiàn)患者的年齡、高血壓、糖尿病、高HCY、Cys C、抽煙等是腦梗死的危險因素。經(jīng)危險因素降低后分析發(fā)現(xiàn)Cys C每升高一個單位，腦梗死發(fā)生率成倍增加。充分表明Cys C水平升高是發(fā)生腦梗死的獨(dú)立危險因素。目前，血清Cys C水平升高與腦梗死發(fā)生的關(guān)系可能與Cys C參與血管損傷、腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、興奮性氨基酸的大量生成、鈣離子超載、凋亡基因的大量產(chǎn)生、免疫炎癥因子激活有關(guān)、誘導(dǎo)a-syn聚集導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷有關(guān)［6］。

腦梗死主要病因是腦動脈粥樣硬化，小血管的炎性反應(yīng)。動脈壁彈力層破裂導(dǎo)致炎性因子增多，小膠質(zhì)細(xì)胞激活。其中組織蛋白酶S、K主要在動脈壁彈力層破裂早期分泌增多。因此在血管粥樣硬化早期，血管壁損傷炎性反應(yīng)發(fā)生，小膠質(zhì)細(xì)胞分泌增多時，組織蛋白酶與組織蛋白酶抑制劑均增加。Cys C作為一種內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑，主要控制血抗蛋白酶與管壁蛋白酶平衡。Cys C的水平增加，提示血抗蛋白酶水平的升高，進(jìn)一步表明顱內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，小血管發(fā)生炎性反應(yīng)，粥樣硬化的加速，是腦梗死的危險因素［7］。Hcy為半胱氨酸和蛋氨酸代謝過程中的一個重要產(chǎn)物，為含硫分子的氨基酸，體內(nèi)不能自行合成同型半胱氨酸，必須由食物獲取。有研究認(rèn)為Hcy已成為缺血性卒中的獨(dú)立危險因素，在急性腦梗死早期血清Hcy水平會明顯升高，葉酸、維生素B6和維生素B12水平在Hcy的代謝中起著十分重要的作用，參與Hcy的還原和代謝反應(yīng)，補(bǔ)充葉酸、維生素B6和維生素B12可安全降低 Hcy 水平［8，9］，正如相關(guān)文獻(xiàn)顯示，血清總 Hcy 水平與血清葉酸、維生素B6和維生素B12水平呈負(fù)相關(guān)［10］。另外高血清Hcy水平、葉酸低水平與腦動脈阻力的增加直接相關(guān)，與頸動脈中層內(nèi)膜厚度有較低的相關(guān)性［11］。Hcy的轉(zhuǎn)換與排泄均在腎臟進(jìn)行，Cys C是腎功能損壞的生物指標(biāo)，當(dāng)腎功能損傷時，Cys C水平升高，Hcy導(dǎo)致排泄受阻，導(dǎo)致血清Hcy水平增高，造成血管內(nèi)皮損傷，誘發(fā)動脈硬化，且該風(fēng)險不依賴其他危險因素，表明Cys C水平與Hcy水平相關(guān)［12，13］。 與大血管病變相比，已有國外研究稱，小血管所導(dǎo)致的腦梗死與Hcy水平有更強(qiáng)的相關(guān)性，小血管性缺血性卒中比非小血管性缺血性卒中的Hcy水平更高［14］。有研究表明血清Cys C水平與 HCY 水平呈正相關(guān)［15］。巴慶華等［16］已在臨床中研究發(fā)現(xiàn)血清Cys C水平和TIA反復(fù)發(fā)作相關(guān)，提示Cys C水平升高是TIA發(fā)生的危險因素。近些年來臨床研究證實(shí)血清Cys C水平和與很多因素如年齡、血壓、性別、身高、體質(zhì)量及多種激素水平相關(guān)有關(guān)［17，18］，有待于進(jìn)一步探討。 該研究也充分表明血清Cys C水平與腦梗死的發(fā)生顯著相關(guān)，血清Cys C水平升高可能是腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險因素。血清Cys C水平與血清HCY水平呈正相關(guān)。臨床上測定血清Cys C水平及HCY水平能成為急性腦梗死神經(jīng)元損傷程度及判斷預(yù)后的重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

表3 Logistic多因素回歸分析