孫永康，都修波，姜嫻荷

［作者單位］450000河南鄭州，河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（孫永康）；河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒童腦病診療康復(fù)中心（都修波，姜嫻荷）

該文報(bào)道了1例具有典型面容、生長過快、學(xué)習(xí)能力下降等特征，兼具心臟病變、腎臟病變、腦電異常等相關(guān)癥狀，最后依賴基因檢測最終確診其為Sotos綜合征的病例。目前國內(nèi)文獻(xiàn)對(duì)該病報(bào)道較少，筆者參考國內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)該病的臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)前輔助診斷、治療等方面分析如下。

1 臨床資料

1.1 病史介紹 患者，女，2017-06-22出生，因“發(fā)現(xiàn)發(fā)育遲緩4月余”于2018-02-23就診?，F(xiàn)病史：患兒家屬代訴，患兒于4個(gè)多月前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)豎頭欠穩(wěn)，半前傾坐，不會(huì)翻身，偶有翻身意識(shí)，無爬行意識(shí)，雙手可全掌抓握，被動(dòng)活動(dòng)時(shí)雙上肢肌張力稍高，先后于商丘市第一人民醫(yī)院、河南省兒童醫(yī)院、北京兒童醫(yī)院就診，完善相關(guān)檢查，未明確診斷，具體治療不詳?，F(xiàn)為求進(jìn)一步治療來筆者所在醫(yī)院就診，門診醫(yī)師予以查體后，以“發(fā)育落后原因待查”收入院。入院癥見：意識(shí)清，精神可，追視追聽可，可與人短暫注視交流，可逗笑，無意識(shí)發(fā)“yiya”，雙手有主動(dòng)抓握意識(shí)，豎頭欠穩(wěn)，坐位半前傾，偶有翻身意識(shí)，不會(huì)爬，納乳可，睡眠良好，二便正常。

既往史：患兒出生后45 d因“肺部感染、重度貧血、顱內(nèi)出血”于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療，治療14 d后好轉(zhuǎn)出院。于5個(gè)月齡時(shí)因“室間孔缺損、卵圓孔未閉”行先天性心臟病手術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好。

個(gè)人史：系G2P2，39+4 W，因巨大兒行剖宮產(chǎn)手術(shù)娩出，出生時(shí)哭聲欠佳，臍繞頸1周，體重4350 g，Apgar評(píng)分不詳，因“新生兒呼吸窘迫綜合征、缺血缺氧性腦病”，急入當(dāng)?shù)豍ICU，治療8 d后好轉(zhuǎn)，期間因凝血功能異常輸注血漿2次，黃疸值偏高，未見結(jié)果，診斷為高膽紅素血癥。母孕6個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，未予藥物治療。孕后期上呼吸道感染史，未服藥。

體格檢查：身高76cm，頭圍46.5cm，前囟1.5cm×2 cm，前額突出，雙顳部毛發(fā)生長少，眼裂寬，眼距2.8 cm，眼角上挑，鼻梁低平，高腭弓，下頜突出，尖下巴（圖1）。手足大，外陰部、臀部及雙下肢 （以大腿部為著）皮膚顏色變黑，色素沉著明顯，無明顯瘙癢，外陰部及雙大腿皮膚松弛性皺褶（圖2、3）。追視追聽可，可逗笑，可與人短暫對(duì)視，口中會(huì)發(fā)“yiya”音。雙手有主動(dòng)抓握意識(shí)，全掌抓握，靈活性欠佳；豎頭欠穩(wěn)，易后仰，偶有翻身意識(shí)，不會(huì)翻身，坐位半前傾，俯臥位肘支撐，抬頭90°。仰臥位頭居中，左右對(duì)稱，髖關(guān)節(jié)外旋外展，立位可短暫支撐體重。改良Ashworth評(píng)級(jí)1+級(jí)，股角110°，右腘角150°，左腘角 90°，足背屈角 70°，被動(dòng)活動(dòng)肩肘關(guān)節(jié)稍抵抗。Vojta姿勢反射：拉起反射頭后背；俯臥位懸垂反射：頭部在軀干的延長線上，雙上肢屈曲，無明顯內(nèi)旋背伸，雙下肢硬直伸展；立體懸垂反射：雙下肢硬直，無交叉。TLR（-），ATNR（-），STNR（-），側(cè)彎反射（-），踏步反射（-），覓食反射（-），吸吮反射（-），足把握（+），降落傘反射（-），MORO 反射伸展相。雙側(cè)腱反射（+++），雙側(cè)巴氏征（+），右踝陣攣（+），腦膜刺激征（-）。

1.2 相關(guān)輔助檢查 （1）頭顱MRI。雙側(cè)腦室內(nèi)出血；雙側(cè)腦室增寬；雙側(cè)室管膜下出血（吸收期）；左側(cè)腦室下外方囊性回聲。（2）心臟彩超。室間隔膜部瘤并缺損（多孔型）；卵圓孔未閉。（3）肝膽脾胰雙腎輸尿管膀胱彩超。室間隔膜部瘤并缺損（多孔型）；卵圓孔未閉。（4）肌電圖。雙側(cè)腘繩肌、肱三頭肌肌張力異常。（5）腦干聽覺、視覺誘發(fā)電位。未見明顯異常。（6）精神科B類量表評(píng)定?；純耗挲g7個(gè)月20天，運(yùn)動(dòng)能力相當(dāng)于5個(gè)月，社會(huì)適應(yīng)能力相當(dāng)于6個(gè)月，智力相當(dāng)于4個(gè)月，智力原始分12分，原始總分27分。（7）骨齡評(píng)測報(bào)告。實(shí)際身高76cm，GP 骨齡相當(dāng)于 0．9 歲（即 10．8 個(gè)月）（圖 4）。 （8）顱腦MRI。雙側(cè)大腦半球白質(zhì)減少，雙側(cè)側(cè)腦室擴(kuò)大，額頂部蛛網(wǎng)膜下腔增寬，考慮發(fā)育不良（圖5）。垂體MRI未見明顯異常。（9）視頻腦電圖。異常嬰兒腦電圖，廣泛性棘慢波、慢波發(fā)放，睡眠期著。

1.3 基因檢測 從受檢者外周血中提取基因組DNA，經(jīng)片段化、連接接頭、擴(kuò)增純化后，使用SeqCap EZ Choice XL Library（Roche NimbleGen）雜交捕獲人類全部基因的外顯子區(qū)及相鄰內(nèi)含子區(qū)域（20 bq）。捕獲到的DNA經(jīng)洗脫和擴(kuò)增純化后，使用高通量測序儀（IIIumina）進(jìn)行測序。測序數(shù)據(jù)采用 NextGene V2．3．4 軟件與 UCSChg19 人類參考基因組序列進(jìn)行比對(duì)和鑒別遺傳變異，并收集目標(biāo)區(qū)域的覆蓋度和平均測序深度等質(zhì)量參數(shù)。全外顯子測序目標(biāo)區(qū)域平均測序深度為129．82X，其中目標(biāo)序列的97．154%測序深度達(dá)20X以上。同時(shí)采用NextGene V2．3．4以及實(shí)驗(yàn)室自主開發(fā)的腳本進(jìn)行注釋，注釋信息包括劍姬和氨基酸的保守性，生物學(xué)功能預(yù)測，正常人群的頻率（千人基因組，ExAC，dbSNP數(shù)據(jù)庫），HGMD、Clinvar和 OMIM數(shù)據(jù)庫收錄的信息等。遺傳變異將進(jìn)一步采用以下步驟進(jìn)行篩選：（1）優(yōu)先關(guān)注公共數(shù)據(jù)庫［在線人類孟德爾數(shù)據(jù)庫（OMJM），檢索時(shí)間為2001年—2008年］中收錄的可能與疾病相關(guān)的遺傳變異，小的插入/缺失（INDEL）、典型的剪切位點(diǎn)改變及錯(cuò)義變異；（2）在正常人群中的次等位基因頻率＜5%（已知的MAF＞=5%的致病性變異除外）；（3）優(yōu)先篩選HGMD、Clin Var數(shù)據(jù)庫收錄的遺傳變異。臨床解讀主要根據(jù)送檢醫(yī)師提供的臨床表型和家族史信息以及目前已知的基因－疾病相關(guān)性知識(shí)。遺傳變異的致病性評(píng)估依據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)于2015年發(fā)布的《序列變異解讀標(biāo)準(zhǔn)和指南》，并采用HGVS命名法。最后所得出的遺傳變異均通過Sanger測序法進(jìn)行驗(yàn)證。以上技術(shù)支持由信諾佰世醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所提供；該研究在征求患者家屬知情同意的基礎(chǔ)上，由醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

染色體分子遺傳檢測報(bào)告：5號(hào)染色體q35．2 q35．3染色體區(qū)帶發(fā)生1．54 Mbp大小片段缺失，內(nèi)含主要基因NSD1等。

1.4 診斷 （1）Sotos綜合征；（2）先天性心臟?。凼议g隔膜部瘤并缺損（多孔型）］；（3）癲癇（待進(jìn)一步確診）；（4）雙腎多發(fā)囊腫；（5）新生兒高膽紅素血癥。

圖1 典型面容

圖2 外陰、臀部及雙下肢改變

圖3 外陰及雙大腿皮膚改變

圖4 GP骨齡

圖5 顱腦MRI

1.5 治療 （1）藥物治療。西藥給予鼠神經(jīng)生長因子營養(yǎng)神經(jīng)，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)；予以賴氨基肌醇口服營養(yǎng)神經(jīng)、改善體質(zhì)；予以腦活素口服液補(bǔ)充腦蛋白。中藥給予院內(nèi)制劑三甲顆粒（包含制鱉甲、制龜板、炮山甲、雞內(nèi)金、炒檳榔等有效成分，主要用于食欲缺乏、面黃肌瘦、精神萎靡、消化不良等）；芍甘顆粒（包含炒白芍及甘草，主要用于腹痛、四肢拘攣?zhàn)魍吹龋换钛w粒（主要包含當(dāng)歸、丹參、桃仁、紅花等有效成分，主要用于一切血瘀證）。（2）康復(fù)治療：予以物理療法、腦癱肢體功能訓(xùn)練、作業(yè)療法、手功能訓(xùn)練、懸吊治療。（3）中醫(yī)特色治療。普通針刺、微針針刺及姿勢矯正法、小兒捏脊等推拿按摩手法。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

Sotos綜合征是一種遺傳性疾病，為常染色體顯性遺傳模式，是位于5q35位點(diǎn)nsd1基因微缺失或突變導(dǎo)致單倍劑量不足所引起的一種罕見綜合征。每100 000例新生兒中就有7例發(fā)?。?］。

該病主要特征（發(fā)生于≥90%的受累個(gè)體）為特殊面容、過度發(fā)育以及學(xué)習(xí)障礙，多出現(xiàn)（15%～89%受累個(gè)體）高骨齡、心臟異常、癲癇發(fā)作、脊柱側(cè)凸、腦室擴(kuò)大、行為問題、關(guān)節(jié)過度松弛、母體先兆子癇等，其他相關(guān)特征（2%～15%受累個(gè)體）包括：白內(nèi)障、傳導(dǎo)性聽力缺失、攣縮、便秘、隱睪、胃食管反流、血管瘤、鞘膜積液、遠(yuǎn)視、近視、高鈣血癥、尿道下裂、新生兒低血糖、眼球震顫、皮膚色素沉著過度、皮膚色素減退、斜視、臍疝、椎骨異常、2～3趾聯(lián)合等［2］，目前臨床上還有皮膚松弛和多毛癥、腎臟病變、腫瘤、胸膜下積液合氣胸、腱反射亢進(jìn)、自閉癥譜系障礙、意向性震顫、全身水腫［3-8］等報(bào)道。此外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)該病與結(jié)直腸病變（Hairspring病，簡稱HSTR）也可能存在聯(lián)系，并且提出患者便秘可能指向相關(guān)HSCR的可能性，其臨床聯(lián)系還有待進(jìn)一步研究。

Cole等［9］于1994年在分析了79例患兒的基礎(chǔ)上最早提出了該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）特殊面容：額頭突起、眼裂下斜、眼距過寬、下頜尖長、高腭弓、雙顳部毛發(fā)退化等；（2）過度生長：頭圍和身高明顯增加，并大于正常同齡兒童的97百分位；（3）骨齡超前；（4）發(fā)育遲緩：語言和學(xué)習(xí)障礙、短期記憶和抽象思維能力缺陷，可伴有不同程度的智力低下等；此外，還可有早期喂養(yǎng)困難、黃疸、肌張力低下、動(dòng)作笨拙、協(xié)調(diào)性差以及癲癇等非特異性表現(xiàn)。Katrina Tatton-Brown等［2］提出了對(duì)該病的診斷添加了新的釋義，包含以下兩部分：（1）在具有以下特征的個(gè)體中應(yīng)懷疑并進(jìn)一步診斷。①特征面部外觀。在1～6歲之間容易識(shí)別：寬額、前額突出、頭額顳部毛發(fā)稀疏、下斜性瞼裂、顴部潮紅、長窄面（特別是雙時(shí)限縮?。㈤L下巴［注意：面部形狀保留到成年期；隨著時(shí)間的推移，下巴變得更寬（形狀方形）］；②學(xué)習(xí)障礙。早期發(fā)育遲緩、輕度至重度智力障礙；③過度發(fā)育。高度和（或）頭圍比平均值高出兩個(gè)或兩個(gè)以上標(biāo)準(zhǔn)差（接近98百分位），身高可能在成年時(shí)恢復(fù)正常，所有年齡的人都會(huì)出現(xiàn)巨頭畸形。（2）懷疑診斷基礎(chǔ)上確診。使用分子檢測方法，包括單基因檢測和使用多基因檢測。

Sotos綜合征的產(chǎn)前診斷應(yīng)該包括父母基因檢測，如果父母患有Sotos綜合征，則復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約為50%。然而，如果父母未患本病，那么在接下來的妊娠中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)<1%。尤其是產(chǎn)前診斷胎兒發(fā)育過度、羊水過多、黑斑畸形、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常更應(yīng)考慮對(duì)父母的表型特征進(jìn)行詳細(xì)檢查［10］。產(chǎn)前超聲如巨頭、羊水過多和胎動(dòng)減少亦可提示，確診需要進(jìn)行基因檢測［11］。另外有報(bào)道稱對(duì)新生兒高胰島素低血糖的觀察有助于早期診斷Sotos綜合征［12］。

該例患兒以巨大兒娩出，具有前額突出、雙顳部毛發(fā)生長少、眼裂寬、眼距2.8 cm、鼻梁低平、高腭弓、下頜突出、尖下巴等明顯面部癥狀，手足大、骨齡超前等生長過快現(xiàn)象，智力低下，并具有先天性心臟病、腦室擴(kuò)大、異常腦電圖、皮膚松弛、皮膚色素沉著、腎囊腫等伴隨病變，癥狀及體征典型，結(jié)合輔助檢查，符合Sotos綜合征診斷依據(jù)。

目前報(bào)道中該病的治療以對(duì)癥治療為主，并應(yīng)長期隨訪觀察［13］。應(yīng)注意相關(guān)并發(fā)癥的防治，及早發(fā)現(xiàn)并診治。Esposito等［14］通過對(duì)疫苗接種與該病的聯(lián)系，可為該病相關(guān)并發(fā)癥的防治提供新思路。該病例中治療部分采用營養(yǎng)神經(jīng)以及提高運(yùn)動(dòng)、智力、言語、認(rèn)知功能鍛煉等一整套中西醫(yī)綜合康復(fù)療法，具體治療效果還有待進(jìn)一步臨床跟蹤。

該病確診因需要基因檢測，但此檢查價(jià)格昂貴，普及率較低，給該病確診帶來困難，使臨床報(bào)道較少，經(jīng)筆者檢索，目前國內(nèi)共約有10篇中文文獻(xiàn)報(bào)道，所以醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)還有待加強(qiáng)。另外，隨著康復(fù)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)代綜合康復(fù)手段可以對(duì)患者智力、言語、運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)障礙等癥狀的改善提供幫助，這或許是一個(gè)新的治療方向，但具體療效以及對(duì)患者預(yù)后的影響，還有待進(jìn)一步觀察。