李旭娟 劉家文 王濤 蔡巍 李德強(qiáng)

軀體形式障礙是一類以持久擔(dān)心或相信各種軀體 癥狀的優(yōu)勢(shì)觀念為特征的神經(jīng)癥性障礙。患者往往認(rèn)識(shí)不到疾病本身的性質(zhì)，再加上人們對(duì)精神疾病的誤解，他們常常不愿去精神專科就診，而是在綜合醫(yī)院其他內(nèi)科就診。他們不訴說(shuō)自己的心理癥狀而只訴說(shuō)軀體癥狀，因此得不到正確、及時(shí)的診斷與治療[1]。82%的軀體形式障礙患者對(duì)醫(yī)生的診斷和治療不滿意[2]。有研究表明，軀體形式障礙患者腦組織中5-羥色胺（5-HT）及去甲腎上腺素（NE）水平明顯降低[3]。新型的抗抑郁藥鹽酸度洛西汀腸溶膠囊能明顯增加腦組織中5-HT及NE水平，從而改善患者情感癥狀及軀體癥狀，但治療效果不盡人意，20%～25%的患者可能復(fù)發(fā)或慢性化[4]。有研究表明，非典型抗精神病藥聯(lián)合抗抑郁藥，具有一定的增效作用[5-6]。本研究使用小劑量抗精神病藥帕利哌酮聯(lián)合度洛西汀治療軀體形式障礙，并與單用度洛西汀治療的效果進(jìn)行比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院2013年3至12月收治的40例軀體形式障礙患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《國(guó)際精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第10版）》軀體形式障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～65歲；（3）治療前2周內(nèi)未使用過(guò)抗抑郁藥或抗精神病藥；（4）所有受試者或監(jiān)護(hù)人知情同意。排除相關(guān)軀體疾病、精神分裂癥、強(qiáng)迫癥、腦器質(zhì)性疾病及軀體疾病所致的精神障礙患者。采用抽簽法隨機(jī)分成兩組，分別予小劑量帕利哌酮緩釋片＋鹽酸度洛西汀腸溶膠囊治療（觀察組）20例，僅鹽酸度洛西汀腸溶膠囊治療（對(duì)照組）20例。觀察組男 7例，女 13例；年齡（46.75±11.41）歲；病程（5.70±6.81）年；漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分（30.75±7.2）分，漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評(píng)分（27.3±4.78）分，癥狀自評(píng)量表（SCL-90）的軀體化、抑郁因子、焦慮因子評(píng)分分別為（2.84±0.48）、（2.54±0.59）、（2.47±0.61）分。對(duì)照組男 8 例，女 12 例；年齡（44.55±13.05）歲；病程（5.70±4.76）年；HAMD 評(píng)分（26.45±7.87）分，HAMA 評(píng)分（24.9±4.7）分；SCL-90的軀體化、抑郁因子、焦慮因子評(píng)分分別為（2.96±0.49）、（2.91±0.53）、（2.92±0.59）分。兩組患者上述資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 （1）觀察組予帕利哌酮緩釋片（規(guī)格3mg×7片/盒，批準(zhǔn)文號(hào)J20110514，西安楊森制藥有限公司）3mg/d聯(lián)合鹽酸度洛西汀腸溶膠囊（規(guī)格60mg×14粒/盒，批準(zhǔn)文號(hào)H20110320，美國(guó)禮來(lái)制藥有限公司）60mg/d口服，其中鹽酸度洛西汀腸溶膠囊劑量根據(jù)病情需要，2周后可加至120mg/d。（2）對(duì)照組僅予鹽酸度洛西汀腸溶膠囊劑量60mg/d口服，根據(jù)病情需要，2周后可加至120mg/d。（3）兩組療程均為8周，研究期間禁止使用其他抗抑郁藥及抗精神病藥，失眠患者予阿普唑侖片。

1.2.2 療效評(píng)價(jià) 在治療前及治療2、4、8周末，由心理測(cè)量師使用HAMD、HAMA、SCL-90等量表進(jìn)行評(píng)定，量表評(píng)定一致性測(cè)定Kappa值＞0.86。采用8周末量表評(píng)分相對(duì)基線的減分率評(píng)估療效：減分率≥75%為臨床痊愈，50%～＜75%為顯著進(jìn)步，25%～＜50%為進(jìn)步，＜25%為無(wú)效；其中臨床痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步均為有效。減分率=（治療8周末總分-治療前總分）/治療前總分×100.0%。

1.2.3 安全性評(píng)價(jià) 使用副反應(yīng)量表（TESS）和實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)檢查綜合評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)。在治療后8周末使用TESS評(píng)價(jià)不良反應(yīng)；在治療前及治療2、4、8周末，分別予血常規(guī)、肝腎脂糖電解質(zhì)、生殖激素全套及心電圖檢查各1次。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；組內(nèi)各時(shí)點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)資料的方差分析；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療過(guò)程中各時(shí)點(diǎn)HAMD、HAMA及SCL-90評(píng)分比較 經(jīng)8周治療，兩組患者HAMD、HAMA及SCL-90的軀體化、抑郁因子、焦慮因子評(píng)分均明顯下降（均P＜0.05），其中觀察組在治療 2、4、8周末的HAMD、HAMA及SCL-90的軀體化、抑郁因子、焦慮因子評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表 1～2。

表1 兩組患者治療過(guò)程中各時(shí)點(diǎn)HAMD、HAMA評(píng)分比較（分）

2.2 兩組患者有效率比較 經(jīng)8周治療，從HAMA、HAMD及SCL-90的軀體化、抑郁因子、焦慮因子的改善情況來(lái)看，觀察組臨床痊愈率分別80.0%（16/20）、95.0%（19/20）、70.0%（14/20）、75.0%（15/20）、85.0%（17/20）；總有效率均為100.0%；對(duì)照組臨床痊愈率分別為40.0%（8/20）、45.0%（9/20）、5.0%（1/20）、5.0%（1/20）、10.0%（2/20），總有效率分別為 90.0%（18/20）、100.0%（20/20）、70%（14/20）、70.0%（14/20）、80.0%（16/20）。觀察組臨床治愈率及有效率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表2 兩組患者治療過(guò)程中各時(shí)點(diǎn)SCL-90的軀體化、抑郁因子、焦慮因子評(píng)分比較（分）

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較 觀察組、對(duì)照組治療8周末 TESS 評(píng)分分別為（3.54±1.58）、（3.43±1.25）分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心6例、心動(dòng)過(guò)速1例、頭暈1例、出汗1例、睡眠障礙1例；對(duì)照組常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心7例、心動(dòng)過(guò)速2例、出汗1例、睡眠障礙1例；觀察組、對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為 50.0%（10/20）、55.0%（11/20），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。以上不良反應(yīng)多發(fā)生在療程的前2周，占81.0%（17/21）；均無(wú)因不良反應(yīng)退出研究者。兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查均未見(jiàn)明顯異常。

3 討論

軀體形式障礙是一類精神障礙的總稱。此類患者的焦慮、抑郁、述情障礙嚴(yán)重程度與抑郁癥患者相當(dāng)，遠(yuǎn)高于消化系統(tǒng)疾病患者[7]。此類患者反復(fù)求醫(yī)，反復(fù)向醫(yī)生陳述各種軀體癥狀，如頭痛、心慌、腹痛、打嗝、反酸、惡心、嘔吐、瘙癢、燒灼感、麻木感、蟲(chóng)爬感等，并伴有明顯的焦慮與抑郁情緒。患者無(wú)視反復(fù)檢查的陰性結(jié)果，不斷要求醫(yī)學(xué)檢查；即使患者有時(shí)存在某種軀體疾病，但其所患軀體疾病并不能解釋其癥狀的性質(zhì)和程度。在綜合醫(yī)院就醫(yī)人群中，20%～30%的軀體癥狀是醫(yī)學(xué)不能解釋的[8]?；颊叩囊钟?、焦慮癥狀與軀體癥狀互為因果，形成惡性循環(huán)，臨床治療較為困難[9]。有資料表明，年齡、支持系統(tǒng)、經(jīng)濟(jì)狀況、疾病的亞型、嚴(yán)重程度、發(fā)病時(shí)間、共病其他精神疾病、治療方法、治療效果、不良反應(yīng)、醫(yī)患關(guān)系等都會(huì)影響軀體形式障礙患者對(duì)治療的依從性，而單純的心理治療或物理治療起效較慢，因此抗抑郁藥應(yīng)盡早使用。

目前關(guān)于軀體形式障礙的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。從藥物作用機(jī)制方面來(lái)看，選擇性5-HT和NE再攝取抑制劑（SNRI）的療效優(yōu)于選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）。度洛西汀作為SNRI類抗抑郁藥的代表，其對(duì)腦組織及血漿中5-HT和NE有高度親和力，其抑制常數(shù)分別為3.0、1.8nM，能顯著增加腦組織中5-HT和NE水平，從而調(diào)控情感和軀體癥狀，尤其是疼痛方面的軀體癥狀[10]。與文拉法辛、艾司西酞普蘭相比，度洛西丁對(duì)伴有疼痛的抑郁、焦慮患者更為有效，可作為一線治療藥物[11-13]；即使沒(méi)有合并心理障礙，也同樣有效[14]。軀體形式障礙患者往往具有持續(xù)存在的、較強(qiáng)烈的軀體先占觀念和疑病觀念，甚至達(dá)到一種偏執(zhí)狀態(tài)[15]。度洛西丁是神經(jīng)元5-HT和NE再攝取的強(qiáng)抑制劑，對(duì)多巴胺再攝取的抑制作用相對(duì)較弱[17]。這類癥狀的治療需要抗精神病藥，因此本研究聯(lián)合使用了小劑量帕利哌酮。

本研究使用小劑量帕利哌酮聯(lián)合度洛西汀治療軀體形式障礙8周，結(jié)果顯示患者HAMD、HAMA及SCL-90的軀體化、抑郁因子、焦慮因子評(píng)分均明顯下降，各時(shí)點(diǎn)均低于對(duì)照組，尤其是軀體化。在治療2周末，觀察組HAMD、HAMA及SCL-90的軀體化、抑郁因子、焦慮因子評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，提示小劑量帕利哌酮聯(lián)合度洛西汀治療起效快，治愈率高，尤其在軀體癥狀改善方面；這與國(guó)外報(bào)道基本吻合[17]。帕利哌酮是利醅酮的主要代謝產(chǎn)物，其通過(guò)阻斷D2受體，改善患者的先占觀念及痛苦體驗(yàn)；帕利哌酮還通過(guò)阻斷5HT和NE能神經(jīng)元突觸前膜的α受體，使突觸前膜去極化，突觸囊泡內(nèi)的5-HT、NE釋放入觸間隙，增強(qiáng)5-HT、NE的神經(jīng)傳遞，從而表現(xiàn)出抗抑郁活性；帕利哌酮對(duì)5-HT受體也有較強(qiáng)的阻斷作用，具有抗抑郁、改善晝夜節(jié)律及睡眠結(jié)構(gòu)的作用[18]。

本研究結(jié)果顯示，小劑量使用帕利哌酮并不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者主要的不良反應(yīng)有惡心、口干、頭暈、乏力等，多發(fā)生在療程的前2周，早期可予維生素B6緩解；隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，多數(shù)患者能耐受，無(wú)需特殊處理。鹽酸度洛西汀腸溶膠囊主要經(jīng)肝臟代謝，涉及兩種P450酶（CYP2D6、CYP1A2）。帕利哌酮在體內(nèi)主要經(jīng)腎臟代謝，體外研究結(jié)果顯示CYP2D6、CYP3A4參與帕利哌酮的代謝很少。因此，帕利哌酮與度洛西汀之間相互作用較少，幾乎不會(huì)產(chǎn)生臨床意義上的不良反應(yīng)。其次，帕利哌酮緩釋片使用新的滲透泵型控釋系統(tǒng)，血藥濃度更為平穩(wěn)，具有良好的安全性，與鹽酸度洛西丁腸溶膠囊聯(lián)合使用并不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，小劑量帕利哌酮聯(lián)合度洛西汀治療軀體化障礙具有增效作用，對(duì)軀體疼痛患者的療效更佳，且不增加藥物不良反應(yīng)，值得在臨床推廣。但是，本研究臨床病例較少，隨訪時(shí)間較短，其維持治療的療效有待進(jìn)一步探索。