周 賢，許 濤

(武漢市第四醫(yī)院/華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬普愛(ài)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，武漢 430034 )

膿毒癥及感染性休克患者是重癥監(jiān)護(hù)病房主要的患者來(lái)源，并且是重癥監(jiān)護(hù)病房患者非心源性的主要死亡原因[1]。近年來(lái)，抗感染藥物以及器官支持技術(shù)取得很大進(jìn)步，但感染性休克患者病死率仍居高不下[2]。由于具備收縮血管的作用，血管加壓素常常用于感染性休克患者的血流動(dòng)力學(xué)支持治療。2016版膿毒癥與感染性休克治療指南[3]中指出，為了達(dá)到目標(biāo)平均動(dòng)脈壓(MAP)值(65 mm Hg)，建議使用去甲腎上腺素時(shí)可加用血管加壓素(最大劑量0.03 U/min，弱推薦，中等證據(jù)質(zhì)量等級(jí))以期減少去甲腎上腺素的使用劑量。從最新版指南的表述可以發(fā)現(xiàn)，感染性休克患者使用血管加壓素的作用是協(xié)助維持MAP或者是減少去甲腎上腺素劑量。而臨床實(shí)踐中可以觀察到部分患者加用血管加壓素后可以逐漸減少去甲腎上腺素的劑量(對(duì)應(yīng)指南表述2)，而另一部分患者即使加用了血管加壓素也不能減少去甲腎上腺素的劑量(對(duì)應(yīng)指南表述1)。最近有研究[4]將感染性休克患者加用血管加壓素后可以減少兒茶酚胺類藥物劑量的現(xiàn)象表述為血管加壓素治療有血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)性(hemodynamic response to vasopressin)。精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin,AVP)是垂體后葉素的主要成分，因國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)提純的精氨酸血管加壓素，臨床上普遍使用垂體后葉素治療感染性休克[5]。本研究旨在探討垂體后葉素治療血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)性對(duì)感染性休克患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究回顧性分析2014年1月到2018年3月在本科住院治療且使用了垂體后葉素的感染性休克患者的資料，所有病例治療策略均按照SSC膿毒癥相關(guān)指南標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于或等于18歲；(2)ICU住院時(shí)間大于或等于48 h；(3)依照國(guó)際膿毒癥與感染性休克定義3.0版標(biāo)準(zhǔn)[7]，感染性休克定義為膿毒癥患者經(jīng)過(guò)充分的液體復(fù)蘇仍然需要血管活性藥物維持血壓，且血乳酸水平超過(guò)2 mmol/L，依照指南意見(jiàn)，液體復(fù)蘇均選用乳酸鈉林格液，按30 mL/kg執(zhí)行；(4)使用兒茶酚胺類藥物至少1 h再加用垂體后葉素[4]；(5)垂體后葉素(0.03 U/min)治療至少6 h[3-4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者存在肝、腎功能不全病史；(2)患者存在免疫抑制(因?yàn)槠鞴僖浦不虼嬖谙到y(tǒng)性疾病)。

1.2分組方法與觀察指標(biāo) 依據(jù)加用垂體后葉素后能否減少兒茶酚胺類藥物劑量，分為治療反應(yīng)組和治療無(wú)反應(yīng)組。治療反應(yīng)組定義為加用垂體后葉素后6 h之內(nèi)減少了兒茶酚胺類藥物劑量，且能維持MAP在65 mm Hg以上，反之則定義為治療無(wú)反應(yīng)組[4]。主要觀察指標(biāo)包括：性別、年齡、感染部位、SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、ICU住院時(shí)間、初始動(dòng)脈血乳酸水平(加用垂體后葉素時(shí))、兒茶酚胺類藥物使用強(qiáng)度(加用垂體后葉素時(shí))，兒茶酚胺類藥物使用強(qiáng)度按如下公式計(jì)算，去甲腎上腺素(μg·kg-1·min-1)+腎上腺素(μg·kg-1·min-1)。根據(jù)初始血乳酸水平高低(以4 mmol/L為臨界值，因?yàn)橐勒照饶摱景Y運(yùn)動(dòng)相關(guān)指南的治療策略，血乳酸超過(guò)4 mmol/L是液體復(fù)蘇策略改變的臨界值)分組比較垂體后葉素治療反應(yīng)性的比率，以及28 d病死率。

2 結(jié) 果

2.1患者一般資料 總共有156例患者納入研究，其中垂體后葉素治療反應(yīng)組65例(41.67%)，垂體后葉素治療無(wú)反應(yīng)組91例(58.33%)。治療反應(yīng)組與治療無(wú)反應(yīng)組患者性別、年齡、感染部位比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分及ICU住院時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者加用垂體后葉素時(shí)兒茶酚胺類藥物使用強(qiáng)度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組資料特征比較

2.2血乳酸水平與治療反應(yīng)性 垂體后葉素治療反應(yīng)組初始乳酸水平為(4.0±1.6)mmol/L，垂體后葉素治療無(wú)反應(yīng)組初始乳酸水平為(5.5±2.9)mmol/L，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.559，P<0.05),見(jiàn)表1。低乳酸組垂體后葉素治療反應(yīng)性的比率為59.15%，高乳酸組垂體后葉素治療反應(yīng)性的比率為27.06%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.40，P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 乳酸濃度與治療反應(yīng)性關(guān)系

2.3垂體后葉素治療反應(yīng)性與預(yù)后 全部納入研究的病例28 d病死率為35.26%(55/156)，垂體后葉素治療反應(yīng)組28 d病死率為24.62%(16/65)，垂體后葉素治療無(wú)反應(yīng)組28 d病死率為42.86%(39/91)，兩組患者28 d病死率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.53，P<0.05)見(jiàn)表3。兩組患者累計(jì)生存曲線見(jiàn)圖1。

表3 治療反應(yīng)性與28 d病死率的關(guān)系

圖1 兩組患者累計(jì)生存曲線

3 討 論

感染性休克屬于以血管張力異常為特點(diǎn)的分布性休克，其血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)為高心輸出量，低外周血管阻力[6-7]。血管加壓素基于以下原理對(duì)感染性休克患者發(fā)揮作用：作用于V1受體，增加外周血管阻力；作用于V2受體，產(chǎn)生抗利尿作用，調(diào)節(jié)血漿滲透壓和保持正常血容量；增強(qiáng)兒茶酚胺類藥物的血管收縮作用[8]。國(guó)內(nèi)外有大量關(guān)于血管加壓素用于感染性休克的臨床研究，其中引用最為廣泛的當(dāng)屬VASST試驗(yàn)[9]，VASST試驗(yàn)是大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，其結(jié)論顯示去甲腎上腺素聯(lián)合應(yīng)用血管加壓素與單用去甲腎上腺素患者病死率無(wú)顯著差別，但是進(jìn)行亞組分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，部分病情相對(duì)較輕的感染性休克患者，血管加壓素治療可以改善預(yù)后。

本研究在之前研究的基礎(chǔ)上，提出了垂體后葉素治療血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)性，最終有41.67%的感染性休克患者對(duì)垂體后葉素治療有血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)性。本研究結(jié)果顯示對(duì)垂體后葉素治療有血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)性的感染性休克患者SOFA評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分均更低，ICU住院時(shí)間更短，且28 d病死率更低，結(jié)果表明有血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)性的患者病情相對(duì)較輕，且表現(xiàn)出更好的預(yù)后，這與VASST試驗(yàn)的結(jié)論是一致的。其對(duì)臨床實(shí)踐的指導(dǎo)意義在于，一方面，“垂體后葉素治療血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)性”可以協(xié)助臨床醫(yī)師評(píng)估感染性休克患者的預(yù)后，另一方面，對(duì)于無(wú)血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)的感染性休克患者，應(yīng)盡早轉(zhuǎn)變治療思路，比如加用糖皮質(zhì)激素或者是腎上腺素[10]。

在拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)有關(guān)膿毒癥與感染性休克的國(guó)際指南中[3]，明確了去甲腎上腺素作為感染性休克患者維持血壓的一線血管活性藥物，而垂體后葉素可用于去甲腎上腺素效果欠佳的難治性感染性休克。國(guó)內(nèi)外有大量有關(guān)垂體后葉素用于感染性休克的研究，RUSSELL等[11]研究顯示垂體后葉素較之于去甲腎上腺素能顯著降低患者心率，并且能降低感染性休克程度較輕亞組患者的病死率。GORDON等[12]報(bào)道對(duì)于感染性休克患者(去甲腎上腺素劑量大于0.6 μg·kg-1·min-1維持血壓)，聯(lián)合使用垂體后葉素，可以減少去甲腎上腺素使用劑量，并能改善患者的心功能。上述研究從不同角度研究垂體后葉素在感染性休克中的作用，而GRETCHEN等[4]研究報(bào)道了固定劑量垂體后葉素用于感染性休克患者的治療反應(yīng)性，有反應(yīng)組ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間、病死率均更低，多變量分析顯示非內(nèi)科ICU更容易出現(xiàn)治療反應(yīng)性，初始乳酸水平與治療反應(yīng)性呈反比，這些與本研究的某些結(jié)論是一致的。

對(duì)于臨床治療來(lái)說(shuō)，加用垂體后葉素的時(shí)機(jī)是另外一個(gè)難題，大多數(shù)臨床醫(yī)師可能在去甲腎上腺素達(dá)到極量仍難以維持動(dòng)脈血壓時(shí)選擇加用垂體后葉素[13]。拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)2012 版嚴(yán)重膿毒癥與感染性休克治療指南中曾指出，對(duì)于感染性休克程度較輕(去甲腎上腺素劑量小于或等于0.6 μg·kg-1·min-1)的患者合并急性腎功能不全時(shí)，聯(lián)合使用小劑量血管加壓素可使患者獲益，而2016版指南已沒(méi)有相關(guān)表述。在本研究中，垂體后葉素治療反應(yīng)組初始血乳酸水平更低，且亞組分析顯示，對(duì)于血乳酸水平小于4 mmol/L的感染性休克患者，更容易出現(xiàn)垂體后葉素治療反應(yīng)性。VASST試驗(yàn)[9]結(jié)果也顯示，對(duì)于血乳酸水平更低的感染性休克患者，垂體后葉素治療可以改善預(yù)后，這與本研究結(jié)論也是一致的。動(dòng)脈血乳酸水平升高是全身或局部組織灌注不足和缺氧的早期敏感指標(biāo)[14]。相關(guān)文獻(xiàn)[15]也已經(jīng)證實(shí)，與血壓、心率、尿量，甚至肺毛細(xì)血管楔壓、心輸出量、血pH值等指標(biāo)相比較，血乳酸水平反映休克嚴(yán)重程度更加敏感可靠。休克血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)的相關(guān)國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議上也提出，血乳酸是目前唯一適用于休克診斷和分期的生物學(xué)指標(biāo)[16-17]?；诒狙芯康慕Y(jié)論，動(dòng)脈血乳酸水平或許是指導(dǎo)垂體后葉素治療時(shí)機(jī)的理想?yún)?shù)，本研究基于上文提及的理由，選擇4 mmol/L作為臨界值，其合理性有待更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，感染性休克患者垂體后葉素治療血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)性對(duì)于臨床實(shí)踐具有重要價(jià)值。同時(shí)本研究的局限性也應(yīng)被注意到，其一本研究為單中心研究，樣本量亦有限，需要更多的多中心、大樣本研究來(lái)證實(shí)；其二對(duì)于感染性休克的診治本科嚴(yán)格按照相關(guān)指南執(zhí)行，但是因醫(yī)護(hù)人員診療水平不一，還是存在難以控制的偏倚，其合理性尚待更多研究進(jìn)一步證實(shí)。