徐少元，張昌軍，胡玥玥，田 鎏，刁紅錄

(湖北省十堰市人民醫(yī)院/湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心 442000)

近年來(lái)，隨著生殖醫(yī)學(xué)發(fā)展和輔助生殖技術(shù)的普及，輔助生殖技術(shù)廣泛用于治療不孕不育的患者，為很多家庭帶來(lái)福音，但該技術(shù)所引起的可能的并發(fā)癥需引起重視，特別是卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)，其主要臨床表現(xiàn)為體液向第三體腔轉(zhuǎn)移，形成胸腔積液和腹腔積液；血容量減少導(dǎo)致血液濃縮及血栓形成；嚴(yán)重的患者會(huì)出現(xiàn)少尿、無(wú)尿、低血容量性休克等，如果不及時(shí)治療會(huì)有生命危險(xiǎn)[1-3]。OHSS的預(yù)防重于治療，早期的預(yù)防對(duì)于降低促排過(guò)程中OHSS 的發(fā)生率具有重要的意義。目前的研究報(bào)道能預(yù)測(cè)對(duì)OHSS 的相關(guān)影響因素包括竇卵泡數(shù)、年齡、HCG日雌二醇(estradiol，E2)水平、獲卵數(shù)、卵巢直徑等[4-5]，但至今仍沒(méi)有被證實(shí)有能預(yù)測(cè)OHSS發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。本文通過(guò)比較體外受精/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)(IVF/ICSI)助孕過(guò)程中血液相關(guān)指標(biāo)的變化，研究其對(duì)OHSS 發(fā)生發(fā)展的預(yù)測(cè)效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1至2018年6月在十堰市人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行IVF/ICSI長(zhǎng)方案促排卵的83例患者。將促排卵后發(fā)生中、重度OHSS 的43例患者作為OHSS 組，按匹配標(biāo)準(zhǔn)選擇年齡相仿，不孕年限相近，抗苗勒管激素及基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)相近，同期行促排卵且未發(fā)生OHSS的40例患者作為對(duì)照組。

1.2方法 根據(jù)國(guó)際上常用的OHSS分類(lèi)方法——Golan分類(lèi)法[6]，將OHSS分為輕、中、重三度。血常規(guī)檢測(cè)時(shí)間及方法：患者在進(jìn)入促排周期前行基礎(chǔ)血常規(guī)檢查，HCG日行血常規(guī)、凝血功能等項(xiàng)目檢查，采用羅氏HP800全自動(dòng)生化分析儀、Sysmex系列自動(dòng)血分析儀進(jìn)行測(cè)定。

2 結(jié) 果

2.1臨床資料比較 兩組間的年齡、不孕年限、基礎(chǔ)抗苗勒管激素、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)，Gn使用時(shí)間的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。OHSS 組患者的促性腺激素(Gn)使用時(shí)間比對(duì)照組要短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10.6 dvs. 11.2 d，P<0.05)；OHSS 組患者的Gn使用總量比對(duì)照組少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1 850 IUvs. 2 250 IU，P<0.05)。OHSS 組獲卵數(shù)(14.0個(gè))比對(duì)照組(11.5個(gè))多，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2對(duì)照組基礎(chǔ)值與HCG日血液相關(guān)指標(biāo)的比較 對(duì)照組HCG日白細(xì)胞計(jì)數(shù)較基礎(chǔ)值升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。而紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白、D-二聚體、纖維蛋白原、總蛋白、清蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3OHSS組基礎(chǔ)值與HCG日血液相關(guān)指標(biāo)的比較 OHSS組HCG日白細(xì)胞計(jì)數(shù)、D-二聚體、纖維蛋白原較基礎(chǔ)值升高，總蛋白、清蛋白水平較基礎(chǔ)值降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，二者的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表1 OHSS組與對(duì)照組臨床資料對(duì)比

表2 對(duì)照組基礎(chǔ)值與HCG日血液相關(guān)指標(biāo)的比較

表3 OHSS組基礎(chǔ)值與HCG日血液相關(guān)指標(biāo)的比較

表4 OHSS組與對(duì)照組HCG日血液相關(guān)指標(biāo)的比較

2.4OHSS組與對(duì)照組HCG日血液相關(guān)指標(biāo)的比較 OHSS組HCG日白細(xì)胞計(jì)數(shù)、D-二聚體、纖維蛋白原水平高于對(duì)照組，總蛋白、清蛋白水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

3 討 論

OHSS是輔助生殖技術(shù)控制性促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)過(guò)程中發(fā)生的醫(yī)源性并發(fā)癥，其發(fā)生率約為20%，其中，中、重度OHSS發(fā)生率為3%～8%[3,7]。目前OHSS的治療僅限于對(duì)癥治療，重度OHSS的患者住院時(shí)間長(zhǎng)，治療費(fèi)用高，嚴(yán)重的患者若不及時(shí)治療會(huì)有生命危險(xiǎn)，所以目前普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為OHSS的預(yù)防重于治療，如果能夠預(yù)測(cè)OHSS的發(fā)生，通過(guò)提早采取干預(yù)措施，如減少促性腺激素的使用量，減少板機(jī)藥物如人絨膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)用量、取卵后口服來(lái)曲唑降低體內(nèi)雌激素水平、取消當(dāng)周期鮮胚移植行全部胚胎冷凍等，可以顯著減少甚至避免重度OHSS 的發(fā)生[8-10]。

目前臨床常用的OHSS預(yù)測(cè)指標(biāo)有HCG日血清E2水平、卵泡數(shù)、獲卵數(shù)等[5,11]。本研究也顯示，OHSS組的HCG日E2水平及獲卵數(shù)均較對(duì)照組是升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但如果單從卵巢反應(yīng)性標(biāo)準(zhǔn)，如雌二醇水平、卵泡個(gè)數(shù)、獲卵數(shù)等來(lái)預(yù)測(cè)OHSS仍有一定的局限性[12-13]，有些發(fā)生了OHSS的患者，其HCG日血清E2水平并不高，獲卵數(shù)并不多，反而一些HCG日血清E2水平很高，獲卵數(shù)多的患者卻沒(méi)有發(fā)生OHSS，這說(shuō)明HCG日血清E2的水平和獲卵數(shù)并不能夠很精確地預(yù)測(cè)OHSS的發(fā)生。PELLICER等[14]報(bào)道了1例發(fā)生了中重度OHSS伴妊娠的患者，其17，20碳鏈裂解酶缺失，E2水平低下，因此其對(duì)血清E2在OHSS發(fā)病中起重要作用或大部分OHSS患者E2水平較高提出質(zhì)疑；LEVY等[15]報(bào)道了有促性腺激素分泌不足、性腺發(fā)育不全的患者，其血清E2水平低下，經(jīng)過(guò)促排卵后卻發(fā)生了重度OHSS，因此強(qiáng)調(diào)血清E2水平不一定是非?？煽康腛HSS預(yù)測(cè)指標(biāo)。

另外，有學(xué)者提出卵巢腎素A血管緊張素A醛固酮系統(tǒng)、白細(xì)胞介素-6、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及血管活性物質(zhì)等在OHSS的發(fā)病過(guò)程中起到一定的作用[16-19]，但由于這些指標(biāo)的檢測(cè)有一定的要求，并非實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，因此，對(duì)臨床指導(dǎo)意義不大。

目前已知的OHSS主要病理變化為由于體腔毛細(xì)血管的通透性增加，體液從血管內(nèi)向第三體腔轉(zhuǎn)移，引起腹腔積液、胸腔積液，血容量減少導(dǎo)致血液濃縮及血栓形成，同時(shí)由于毛細(xì)血管的通透性增加導(dǎo)致大量蛋白質(zhì)從血管溢出而引起低蛋白血癥，由于循環(huán)血容量減少導(dǎo)致腎血流灌注不足，出現(xiàn)腎前性腎功能不全，可有少尿無(wú)尿癥[4,11]。故筆者認(rèn)為，如果在預(yù)測(cè)和預(yù)防措施的研究中考慮其血液相關(guān)指標(biāo)的變化，OHSS的發(fā)生發(fā)展似乎可以預(yù)測(cè)。因此，本研究通過(guò)分析輔助生殖技術(shù)超促排卵過(guò)程中不同時(shí)間的血液相關(guān)指標(biāo)的變化趨勢(shì)，建立有效預(yù)測(cè)指標(biāo)模式，用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐，從而達(dá)到防治嚴(yán)重OHSS發(fā)生的目的。

本研究將發(fā)生了中、重度OHSS的40例患者分為OHSS組，同時(shí)按匹配標(biāo)準(zhǔn)選擇年齡相仿，不孕年限相近，抗苗勒管激素及基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)相近，同期行促排卵且未發(fā)生OHSS的40例患者作為對(duì)照組，兩組患者年齡、不孕年限、基礎(chǔ)抗苗勒管激素、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)，Gn使用天數(shù)的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，排除了基礎(chǔ)臨床資料的不同所帶來(lái)的差異性。

本研究分別比較了對(duì)照組和OHSS組其基礎(chǔ)值與HCG日血液相關(guān)指標(biāo)的變化，發(fā)現(xiàn)OHSS組HCG日白細(xì)胞計(jì)數(shù)、D-二聚體、纖維蛋白原水平較基礎(chǔ)值升高，OHSS組HCG日總蛋白、清蛋白水平低于基礎(chǔ)值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；二者的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而對(duì)照組水平HCG日白細(xì)胞計(jì)數(shù)較基礎(chǔ)值升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.005)。而二者的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白濃度、D-二聚體、纖維蛋白原、總蛋白、清蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。再將OHSS組與對(duì)照組HCG日血液相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)OHSS組HCG日白細(xì)胞計(jì)數(shù)、D-二聚體、纖維蛋白原高對(duì)照組，OHSS組HCG日總蛋白、清蛋白水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.005)。兩組紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

筆者分析，隨著促排過(guò)程的推進(jìn)，其血液某些指標(biāo)會(huì)發(fā)生一系列的變化，如白細(xì)胞、D-二聚體、纖維蛋白原升高,總蛋白、清蛋白水平降低，這種變化程度越明顯，則患者發(fā)生卵巢過(guò)度刺激的傾向性越大，究其原因，可能是隨著促排過(guò)程的發(fā)生發(fā)展，卵巢合成的雌孕激素水平越來(lái)越高，體內(nèi)產(chǎn)生的前列腺素、VFGF等血管活性物質(zhì)也增加，體內(nèi)的白細(xì)胞介素-6等炎性介質(zhì)被激活，同時(shí)體內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活，這些作用綜合起來(lái)，最終使得體內(nèi)毛細(xì)血管通透性增加，體液外滲，并繼發(fā)一系列血液相關(guān)指標(biāo)的改變，若達(dá)到了一定的嚴(yán)重程度，則會(huì)導(dǎo)致卵巢過(guò)度刺激綜合征的產(chǎn)生。本研究發(fā)現(xiàn)，血液中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、D-二聚體、纖維蛋白原水平升高,總蛋白、清蛋白水平降低可能是OHSS發(fā)生時(shí)血液中出現(xiàn)的最早、最敏感的變化指標(biāo)，是OHSS發(fā)生的理想的預(yù)測(cè)因子。因此，對(duì)于那些行輔助生殖技術(shù)促排卵的患者，若發(fā)現(xiàn)其有發(fā)生卵巢過(guò)度刺激傾向時(shí)，可監(jiān)測(cè)血液中相關(guān)指標(biāo)的水平變化，及時(shí)采取相關(guān)措施，這對(duì)于避免其發(fā)展成為中、重度OHSS有重要的臨床指導(dǎo)意義，可使輔助生殖技術(shù)變得更加安全及有效。