蔡榕琪，孟依臨，畢 晉，劉 淼，劉曉燕

（北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，北京 100029）

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（POP）作為中老年女性常見(jiàn)疾病[1]，嚴(yán)重影響人們的日常健康，其引發(fā)的間接病死率逐日劇增，臨床多以西藥鈣劑輔補(bǔ)益中藥治療。然而骨質(zhì)疏松作為退行性疾病[2]，其日常治療所需藥量及用藥頻率對(duì)患者造成較大負(fù)擔(dān)和困擾[3]。筆者基于中醫(yī)“腎應(yīng)冬”“腎主骨”理論，進(jìn)行基礎(chǔ)與臨床試驗(yàn)，探索絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中藥療效的季節(jié)性差異，旨在根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果探討擇時(shí)用藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的優(yōu)勢(shì)，以優(yōu)化治療方案。

1 一般資料

1.1 研究對(duì)象 選取北京市朝陽(yáng)區(qū)中醫(yī)醫(yī)院2015年6—11月收治的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者64例，參照隨機(jī)數(shù)字表法分為中藥組和對(duì)照組，其中中藥組33例，對(duì)照組31例。中藥組年齡54～70歲，平均（62.48±4.55）歲；平均體質(zhì)量（59.53±8.05）kg。對(duì)照組年齡50～70歲，平均（62.65±5.10）歲；平均體質(zhì)量（58.16±6.60）kg。兩組患者在年齡、體質(zhì)量一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）絕經(jīng)后女性，年齡50～70歲。2）符合世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于骨量減少及骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)。3）自愿作為受試對(duì)象，簽署知情同意書(shū)并能接受試驗(yàn)藥物劑型者，在研究過(guò)程中能夠堅(jiān)持服藥和接受隨訪。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 治療過(guò)程中采用了其他方法或配合了其他治療方法退出研究的。

1.2.3 脫落病例處理 1）當(dāng)患者因故或無(wú)故脫落后，應(yīng)采取登門(mén)、預(yù)約隨訪、電話、信件等方式，盡可能與患者取得聯(lián)系，詢問(wèn)理由，并記錄最后1次服藥時(shí)間，盡力完成所能完成的評(píng)估項(xiàng)目。2）當(dāng)患者因過(guò)敏等不良反應(yīng)，或因治療無(wú)效而退出試驗(yàn)，應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況，釆取相應(yīng)的治療措施。3）脫落病例均應(yīng)妥善貯存相關(guān)試驗(yàn)資料，既可作為留檔，又可用于全面分析及統(tǒng)計(jì)所需，脫落患者無(wú)需另補(bǔ)。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者，以及根據(jù)判斷應(yīng)該停止該病例臨床試驗(yàn)者。2）治療過(guò)程中病例病情加重，或出現(xiàn)了其他影響試驗(yàn)觀察的疾病，根據(jù)判斷應(yīng)該停止臨床試驗(yàn)者，作無(wú)效病例處理。3）臨床治療中發(fā)生重要偏差，如依從性差等，難以評(píng)價(jià)藥物效應(yīng)等，應(yīng)終止試驗(yàn)并留檔。4）受試者在臨床試驗(yàn)過(guò)程中不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向醫(yī)生提出退出臨床試驗(yàn)的要求者。

2 研究方法

2.1 治療方案 碳酸鈣D3片（惠氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029）；自擬二仙湯加減方顆粒劑，由北京市朝陽(yáng)區(qū)中醫(yī)醫(yī)院制成顆粒劑，每劑分裝2袋，每袋等同生藥47.5 g。

對(duì)照組口服碳酸鈣D3片，每日1片；中藥組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予二仙湯加減方進(jìn)行治療，二仙湯為溫補(bǔ)腎陽(yáng)常用方，自擬方在原方基礎(chǔ)上去仙茅，加鹿角霜、骨碎補(bǔ)及桑寄生，增強(qiáng)其補(bǔ)益作用，自擬方用量每日1劑，由北京市朝陽(yáng)區(qū)中醫(yī)醫(yī)院制成顆粒劑，每劑分裝2袋，早晚各沖服1袋。分發(fā)藥物時(shí)填寫(xiě)發(fā)藥記錄表以便記錄。兩組患者療程均為2015年11月8日—2016年1月20日，即從立冬節(jié)氣開(kāi)始用藥至大寒節(jié)氣，共75 d。注：按照中醫(yī)五運(yùn)六氣理論，從立冬到大寒節(jié)為冬主時(shí)令，應(yīng)以封藏為主，與中醫(yī)五臟中的腎相通應(yīng)。自2016年1月21日起至2016年10月23日，兩組患者均采用常規(guī)西藥，即口服碳酸鈣D3片進(jìn)行治療。

2.2 評(píng)價(jià)方法 分別于2015年立冬（11月8日）、2016年大寒（1月20日）、谷雨（4月19日）、大暑（7月22日）、霜降（10月23日）節(jié)氣常規(guī)抽取所有患者空腹肘靜脈血，分離獲得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定雌二醇（E2）和褪黑素（MT）。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用IBM SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用獨(dú)立t檢驗(yàn)、非參數(shù)檢驗(yàn)及單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 病例脫落情況 至中藥服用結(jié)束共脫落及剔除7例，其中2例因服用鈣片后自覺(jué)胃部不適，要求退出本項(xiàng)目；1例因未能堅(jiān)持用藥時(shí)間超過(guò)兩周，試驗(yàn)數(shù)據(jù)剔除；4例中途更換聯(lián)絡(luò)方式后失聯(lián)，未能參與治療后采血，試驗(yàn)數(shù)據(jù)剔除。至1月20日有效數(shù)據(jù)：中藥組31例，對(duì)照組26例。

3.2 冬季服用補(bǔ)腎益精中藥對(duì)POP患者指標(biāo)的影響 治療前后兩組患者血清E2、MT檢測(cè)結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清E2、MT水平與治療前相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其中兩組治療后血清E2、MT水平較治療前均呈升高趨勢(shì)；計(jì)算兩組治療前后血清E2、MT差值，中藥組血清E2上升值顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），中藥組血清MT上升值顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1、表2。

表1 中藥組與對(duì)照組患者治療前后血清E2水平比較（x±s）

表2 中藥組與對(duì)照組患者治療前后血清MT水平比較（x±s）

3.3 其他 全部64例患者的血常規(guī)在治療前后無(wú)明顯差異，肝、腎功能均正常，臨床應(yīng)用該自擬二仙湯加減方，未發(fā)現(xiàn)任何毒副作用。

4 討論

4.1 臨床結(jié)果分析 女性絕經(jīng)后雌激素逐漸減少，而隨著雌激素減少，將影響到以下幾方面：首先維生素D活性代謝產(chǎn)物維生素D3的生成與活性將降低[4]，使機(jī)體減少腸道鈣的吸收；其次雌激素的減少，可增強(qiáng)骨組織對(duì)甲狀旁腺激素的敏感性[5]，致使骨吸收增多；再次，雌激素減少所引起的降鈣素水平降低，將增加破骨細(xì)胞的活性，使骨吸收增強(qiáng)[6]；另外，雌激素水平的降低可直接抑制成骨細(xì)胞活性[7]，使骨基質(zhì)形成不足。上述綜合作用的結(jié)果，是骨吸收速率高于骨形成速率所致的凈骨量減少、骨強(qiáng)度降低、骨的脆性增加，從而導(dǎo)致絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。

現(xiàn)代研究證明二仙湯增加雌激素分泌，增加血清堿性磷酸酶活性，增加降鈣素的濃度，增加骨形成和降低骨吸收[8]，提高血鈣、磷的濃度等的作用[9]。預(yù)防骨質(zhì)丟失，維持骨再建過(guò)程中骨代謝平衡，保持骨量的正常水平，從而起到抗骨質(zhì)疏松的療效和骨保護(hù)用。本研究使用二仙湯加減方對(duì)患者進(jìn)行為期75 d的治療，通過(guò)治療前后檢測(cè)結(jié)果對(duì)比分析，可得以下推斷性結(jié)論。

在生理狀態(tài)下，人體骨骼中骨礦物質(zhì)含量隨年齡不同而異，在病理狀態(tài)下，某些藥物可導(dǎo)致骨礦含量改變[10]。因此人體骨礦含量的定量測(cè)定已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要課題。本臨床研究中用藥前后對(duì)患者骨密度進(jìn)行檢測(cè)，可知在改善骨密度方面，冬季服用補(bǔ)腎益精中藥對(duì)于緩解絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨質(zhì)下降的作用不明顯；而冬季中藥干預(yù)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者有助于維持其E2與MT水平，有利于緩解患者更年期后器官和組織的退行性變化[11]。

4.2 雌激素與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 雌激素對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病起重要作用[12]，女性更年期后機(jī)體雌激素水平的降低，可通過(guò)多種途徑加速負(fù)性骨轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致骨質(zhì)降低[13]。因此雌激素水平的高低一定程度可以反映罹患該病風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度。臨床數(shù)據(jù)顯示在適量補(bǔ)充維生素D的條件下，患者全年血清E2水平持續(xù)升高，而冬季服用補(bǔ)腎益精中藥組患者在冬季、夏季升高程度明顯高于對(duì)照組，可見(jiàn)冬季中藥在維持機(jī)體激素水平的持續(xù)性作用。

4.3 MT與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 MT是機(jī)體內(nèi)主要由松果體分泌的吲哚雜環(huán)類(lèi)化合物，是體內(nèi)多種胺類(lèi)激素之一[14]。隨女性年齡增長(zhǎng)，機(jī)體代謝與激素分泌減慢，松果體鈣化率增加，致使血清中MT含量逐漸降低，至絕經(jīng)期達(dá)最低水平，故有學(xué)者提出假說(shuō)[15]認(rèn)為婦女絕經(jīng)不僅由于體內(nèi)雌激素的缺乏，也源自于MT的降低；此外，已有研究顯示MT可影響甲狀旁腺活性，使其調(diào)整降鈣素分泌和甲狀旁腺素合成[16]，因此與體內(nèi)鈣磷平衡代謝相關(guān)，間接影響著骨代謝過(guò)程，因此測(cè)定絕經(jīng)期婦女血清MT水平，可作為骨質(zhì)疏松易感性參考指標(biāo)之一。臨床觀察中，兩組患者M(jìn)T水平均存在冬季、春季上升，秋季下降情況，其中冬季中藥組MT上升幅度明顯低于對(duì)照組，而夏季中藥組MT水平呈上升趨勢(shì)，對(duì)照組則與之相反。以上結(jié)果表明絕經(jīng)后女性MT節(jié)律性明顯發(fā)生改變，推測(cè)是由于雌激素下降后，MT作為對(duì)雌激素具依賴(lài)性的激素之一[17]，其血清含量產(chǎn)生了相應(yīng)變化；而冬季服用補(bǔ)腎益精中藥有利于機(jī)體內(nèi)MT水平維持穩(wěn)定且具有平穩(wěn)波動(dòng)節(jié)律性。

4.4 擇時(shí)用藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的可行性 冬季服藥后各季病理情況均存在不同程度的改善，而臨床觀察中所進(jìn)行的中藥干預(yù)符合中醫(yī)基本理論中“腎應(yīng)冬”“腎主封藏”理論，即冬季陽(yáng)氣衰少而蟄伏少動(dòng)，腎與之相應(yīng)，則腎之陽(yáng)氣閉藏多而鼓動(dòng)少，腎封藏精氣功能在冬季加強(qiáng)，而外瀉精氣功能在冬季減弱，同時(shí)，以上將中醫(yī)基礎(chǔ)理論與患者生理病理性指標(biāo)相結(jié)合，不僅揭示了補(bǔ)腎益精中藥在治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松方面的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)制，而且從側(cè)面證實(shí)了中醫(yī)四時(shí)節(jié)律相關(guān)理論的現(xiàn)代科學(xué)性。

綜上所述，冬夏兩季使用補(bǔ)腎益精中藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥均具一定療效，且療效存在季節(jié)性差異，冬季用藥較夏季存在優(yōu)勢(shì)，提示基于“腎應(yīng)冬”理論指導(dǎo)用藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥具有可行性與科學(xué)性。