楚彩娟 謝麗萍 郭安梅 葛明月 殷姜文 代志剛 王勝 李燕

帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）是一種慢性神經(jīng)病理性疼痛，其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，研究表明炎癥反應(yīng)參與了該過(guò)程。PHN多發(fā)生于老年患者，隨著年齡增高其發(fā)病率逐漸上升，當(dāng)年齡大于60歲時(shí)，發(fā)病率可達(dá)50%，大于70歲時(shí)達(dá)75%[1]。其疼痛程度劇烈，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且長(zhǎng)期疼痛可使患者產(chǎn)生焦慮、抑郁癥狀，嚴(yán)重者可有自殺傾向。因此尋找一種更為合適的治療方法仍是目前研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。既往研究發(fā)現(xiàn)，有30%～50%的患者疼痛持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1年以上，部分可長(zhǎng)達(dá)10年以上[2]。傳統(tǒng)的PHN治療方法主要為藥物治療，由于疼痛可持續(xù)數(shù)年或終生，因此通常需要長(zhǎng)時(shí)間服藥，但長(zhǎng)期大量的藥物治療會(huì)給患者帶來(lái)嚴(yán)重的藥物副作用及難以承受的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此各種微創(chuàng)介入治療越來(lái)越引起人們重視，脈沖射頻及臭氧均為治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的常用方法，并且均取得了一定療效[3，4]。但由于PHN發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，治療方法雖有多種，但多為基于癥狀的控制，目前沒(méi)有一種方法可以減輕所有患者的疼痛，并取得一致的成功，許多PHN患者常需多種方法聯(lián)合治療，類似于慢性頸神經(jīng)根痛[5，6]。且在腰脊神經(jīng)痛的治療中發(fā)現(xiàn)臭氧聯(lián)合脈沖射頻療效顯著，因此，本研究選擇75例PHN患者，主要探討在CT引導(dǎo)下背根神經(jīng)節(jié)臭氧注射聯(lián)合脈沖射頻對(duì)老年患者PHN的療效、安全性及對(duì)TNF-α和IL-6水平的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料本研究已在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心完成注冊(cè)（ChiCTR-IOR-17012620）并通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2017-100-03），經(jīng)患者及其家屬同意并簽署知情同意書(shū)。選擇2017年10月～2018年10月在我院就診的老年P(guān)HN患者75例，年齡65～82歲，隨機(jī)分為A、B、C三組，各25例。見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為PHN患者；②病程≥3個(gè)月；③VAS評(píng)分≥5分；④經(jīng)規(guī)范藥物治療1個(gè)月后臨床效果欠佳或不能耐受；⑤病變部位在T1～T12神經(jīng)支配區(qū)域；⑥年齡65～82歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能異常者；②合并有嚴(yán)重肝、腎、心及肺功能異常及其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者；③局部或全身感染者；④合并有免疫及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；⑤癌癥患者；⑥甲亢患者；⑦葡萄糖-6磷酸脫氫酶明顯缺陷者；⑧合并有認(rèn)知功能障礙及配合欠佳者；⑨中途接受其他治療方法者。

表1 三組患者一般情況比較（n=25）

1.2 方法患者在CT檢查床上采取合適體位，連接心電監(jiān)護(hù)儀及脈沖射頻治療儀，監(jiān)測(cè)各項(xiàng)生命體征變化，選出病變部位所在脊髓節(jié)段，并上下各延伸一節(jié)段，于治療部位常規(guī)進(jìn)行消毒、鋪巾，行局部麻醉，在CT引導(dǎo)下進(jìn)行穿刺定位，直至射頻套管針到達(dá)目標(biāo)椎間孔位置，回抽無(wú)液體、氣體，給予50Hz、0.2～0.5mV行感覺(jué)刺激，可于相應(yīng)神經(jīng)支配區(qū)出現(xiàn)放電感、麻木及疼痛感，給予2Hz，小于1.0V行運(yùn)動(dòng)刺激，在相應(yīng)區(qū)域不會(huì)出現(xiàn)肌肉抽動(dòng)現(xiàn)象。在此基礎(chǔ)上，A組不行脈沖治療，針固定后注入混合液（復(fù)方倍他米松注射液1ml+甲鈷胺1mg+2%利多卡因5ml加入生理鹽水稀釋至20ml，5ml/節(jié)段），隨后注入O3（25μg/ml，容量5ml/節(jié)段）；B組行脈沖治療，隨后注入相同混合液5ml；C組在B組基礎(chǔ)上在穿刺部位注入 O3（25μg/ml，5ml/節(jié)段）。入院后完善相關(guān)檢查，三組患者均給予加巴噴丁膠囊300mg，一日三次口服維持治療。當(dāng)患者出現(xiàn)爆發(fā)痛時(shí)（VAS評(píng)分≥4分，影響睡眠）給予嗎啡即釋片10mg口服。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1視覺(jué)模擬量表（visual analogue scale，VAS）評(píng)分 0分表示無(wú)痛，10分表示劇烈疼痛，記錄患者治療前（T0）及治療后 3天（T1）、7天（T2）、30天（T3）及90天（T4）的VAS評(píng)分。

1.3.2嗎啡消耗量 觀察三組患者在治療后第1周、第4周、第8周及第12周內(nèi)嗎啡日均攝取量。

1.3.3焦慮及抑郁評(píng)分 評(píng)估患者治療前1天及治療后 30 天的抑郁自評(píng)量表（self-rating depression scale，SDS）、焦慮自評(píng)量表（self-rating anxiety scale，SAS） 評(píng)分。

1.3.4 炎性因子IL-6、TNF-α在治療前及治療后7天采取患者清晨空腹靜脈血3ml，離心后取血清于-20℃冷凍待檢，統(tǒng)一采用ELISA（多抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法）測(cè)定，按照所用試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。

1.3.5 術(shù)后并發(fā)癥觀察治療后有無(wú)氣胸、脊髓損傷、血腫、感染等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析及重復(fù)測(cè)量方差分析，組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)及重復(fù)測(cè)量方差分析。P＜0.05為具有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 三組患者疼痛評(píng)分比較各組患者術(shù)前VAS評(píng)分相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05）；治療后3天、7天、30天、90天三組VAS評(píng)分的比較，采用重復(fù)測(cè)量方差分析得出：①三組不同時(shí)間點(diǎn)的VAS評(píng)分比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=461.545，P=0.000）；②三組之間的VAS評(píng)分比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=3.398，P=0.039），且C組與A、B兩組相比，VAS評(píng)分較低；③三組的VAS評(píng)分變化趨勢(shì)相比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=4.593，P=0.001）。見(jiàn)表2。

表2 三組不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較（±s）

表2 三組不同時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較（±s）

注：與 T0比較，*P＜0.05；與 A、B 組比較，△P＜0.05

組別 T0 T1 T2 T3 T4 A 組 7.32±1.28 4.96±1.31*3.68±1.14* 3.20±1.12* 2.52±1.16*B 組 7.12±1.24 4.32±1.14*3.44±1.26* 2.88±1.42* 2.32±1.41*C 組 7.64±1.29 4.24±1.23*2.76±1.05*△ 1.92±1.15*△ 1.56±1.08*△

2.2 三組患者各時(shí)間點(diǎn)嗎啡攝取量比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析得出：①三組不同時(shí)間點(diǎn)的止疼藥攝取量比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=506.866，P=0.000）；②三組之間的止疼藥攝取量比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=86.555，P=0.000），且C 組與A、B兩組相比，攝取量較低；③三組的止疼藥攝取量變化趨勢(shì)相比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（F=8.386，P=0.000）。見(jiàn)表3。

2.3 三組患者治療前后焦慮及抑郁量表評(píng)分比較三組治療后SDS及SAS評(píng)分與治療前比較，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：SDS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=15.758、16.412 和 23.052，P=0.000、0.000 和0.000），SAS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=12.259、14.656 和 25.545，P=0.000、0.000 和 0.000），三組治療后SDS及SAS評(píng)分低于治療前；在治療前及治療后三組之間SDS、SAS評(píng)分比較采用方差分析，結(jié)果顯示，SDS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=2.532和2.127，P=0.087和 0.127）；SAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.277和 2.426，P=0.285和 0.096）。見(jiàn)表4。

表3 三組不同時(shí)間點(diǎn)止疼藥攝取量比較（mg，±s）

表3 三組不同時(shí)間點(diǎn)止疼藥攝取量比較（mg，±s）

注：與A、B 組比較，*P＜0.05

組別 第1周 第4周 第8周 第12周A 組 22.92±5.32 16.44±1.76 7.24±1.94 5.32±2.03 B 組 20.80±4.03 15.44±2.22 6.60±2.02 4.64±2.41 C 組 15.84±2.91* 8.92±2.23* 4.56±1.87* 3.40±1.35*

表4 三組 SDS 及 SAS 評(píng)分比較（±s）

表4 三組 SDS 及 SAS 評(píng)分比較（±s）

注：與T0比較，*P＜0.05

分組 SDS評(píng)分 SAS評(píng)分T0 T3 T0 T3 A 組 53.92±2.51 38.32±5.09* 54.76±2.96 40.12±4.74*B 組 52.56±2.18 38.96±4.05* 56.08±2.85 41.32±3.52*C 組 54.08±3.16 36.52±2.45* 55.52±2.97 38.96±2.86*F 2.532 2.127 1.277 2.426 P 0.087 0.127 0.285 0.096

2.4 三組患者治療前后血清TNF-α及IL-6水平比較三組治療后血清TNF-α及IL-6水平與治療前比較，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：TNF-α差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=19.974、22.474 和 25.259，P=0.000、0.000和0.000），IL-6差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=22.678、20.382 和 34.509，P=0.000、0.000 和 0.000），三組治療后血清TNF-α及IL-6水平均低于治療前；在治療前及治療后三組之間TNF-α及IL-6水平比較采用方差分析，結(jié)果顯示，各組TNF-α及IL-6水平在T0時(shí)刻差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.784和1.661，P=0.461和0.197），在T2時(shí)刻差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=10.432和 253.632，P=0.000和 0.000），且 C 組較A、B 兩組降低更明顯（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 三組治療前后血清TNF-α及IL-6水平比較（±s，pg/ml）

表5 三組治療前后血清TNF-α及IL-6水平比較（±s，pg/ml）

注：與T0比較，*P＜0.05；與A、B組比較，△P＜0.05

分組 TNF-α IL-6 T0 T2 T0 T2 A 組 17.20±1.80 7.56±1.36* 493.08±38.44 306.92±31.85*B 組 17.48±1.56 7.24±1.27* 481.88±30.74 295.48±33.88*C組 16.92±1.35 5.96±1.31*△ 500.08±37.20 132.28±25.69*△F 0.784 10.432 1.661 253.632 P 0.461 0.000 0.197 0.000

2.5 治療后并發(fā)癥三組患者在治療后均未出現(xiàn)如氣胸、脊髓損傷、血腫、感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

帶狀皰疹及其主要并發(fā)癥帶狀皰疹后神經(jīng)痛，是由水痘帶狀皰疹病毒（Variedly zoster virus，VZV）的再激活引起的，VZV在原發(fā)感染（水痘）后仍然潛伏在感覺(jué)神經(jīng)節(jié)中，這種再激活導(dǎo)致水皰病灶的局部爆發(fā)，并引起受影響神經(jīng)根的疼痛和炎癥反應(yīng)[7]。PHN是目前影響人類健康的重要問(wèn)題，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，許多PHN患者由于持續(xù)性疼痛而發(fā)生嚴(yán)重的身體、職業(yè)和社會(huì)障礙。一旦確診，在選擇治療方案時(shí)，既要考慮到疼痛的控制又要注意減少與治療相關(guān)的不良事件的發(fā)生。脊髓后角小膠質(zhì)細(xì)胞的活化減弱可能與背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻抑制痛覺(jué)過(guò)敏的產(chǎn)生有關(guān)[8]。另有研究表明，對(duì)受影響區(qū)域的背根神經(jīng)節(jié)進(jìn)行PRF治療，可以長(zhǎng)時(shí)間有效緩解疼痛，減少藥物劑量，提高患者的生活質(zhì)量[9]，此外，在過(guò)去的30年中，一定濃度的經(jīng)皮臭氧注射已被用作緩解疼痛的有效治療方法，且無(wú)神經(jīng)損傷作用[10]，已提出多種機(jī)制來(lái)解釋經(jīng)皮臭氧注射治療的作用機(jī)制，其中包括抗炎作用和對(duì)蛋白多糖的氧化作用[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后不同時(shí)間點(diǎn)三組患者的VAS評(píng)分較治療前均顯著下降，C組的VAS下降最明顯，表明臭氧治療、脈沖射頻治療可有效緩解PHN患者的疼痛及痛覺(jué)過(guò)敏，臭氧聯(lián)合脈沖射頻治療比單獨(dú)臭氧或脈沖射頻治療更能有效降低VAS評(píng)分，本研究中A組與B組差異不明顯，可能與樣本量少有關(guān)，后期可加大樣本量做進(jìn)一步研究。三組患者治療后SAS及SDS量表評(píng)分較治療前均明顯降低，三組之間無(wú)明顯差異，說(shuō)明三組治療方式均能改善患者由于長(zhǎng)期疼痛而產(chǎn)生的焦慮、抑郁癥狀，從而提高患者生活質(zhì)量。治療后各組患者均未出現(xiàn)穿刺部位氣胸、脊髓損傷、血腫、感染及神經(jīng)損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。由上述可知，臭氧聯(lián)合脈沖射頻治療PHN是安全有效的，且可減少止痛藥物的使用劑量。

為了解相關(guān)治療的機(jī)制，我們測(cè)量了PHN患者的血清細(xì)胞因子。有研究表明，水痘-帶狀皰疹病毒再次激活與擴(kuò)散的部分原因可能與特異性細(xì)胞免疫功能受到抑制有關(guān)[12]，且有炎癥反應(yīng)參與了帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生機(jī)制[13]。細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞所分泌，是一種具有高活性的小分子蛋白質(zhì)，參與了炎癥反應(yīng)的各個(gè)環(huán)節(jié)及免疫應(yīng)答反應(yīng)的調(diào)節(jié)。病毒感染導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥可觸發(fā)神經(jīng)病理性疼痛，局部和全身炎癥是導(dǎo)致PHN疼痛的原因之一。白細(xì)胞介素-6（IL-6）是由T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的炎癥介質(zhì)，其在血漿中的水平增高與PHN患者的中樞致敏高度相關(guān)[14]。TNF-α主要由單核巨噬細(xì)胞分泌，具有介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、參與免疫應(yīng)答、抗病毒、抗腫瘤等多種生物學(xué)活性。另有研究顯示，TNF-α和IL-6等促炎性因子可誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸傳遞的改變，并對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生及維持起關(guān)鍵作用[15，16]。在本研究中，所有治療組的血漿TNF-α和IL-6水平均降低，提示臭氧和脈沖射頻治療均可以減少炎癥介質(zhì)的釋放，抑制中樞致敏，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的表達(dá)，且這種現(xiàn)象在聯(lián)合治療組中更為明顯，與我們的觀察結(jié)果一致，即與A、B兩組相比，C組緩解疼痛效果更明顯。此外，在腰脊神經(jīng)痛中臭氧聯(lián)合脈沖射頻治療亦發(fā)現(xiàn)其療效顯著[17]，表明了該治療方法在慢性疼痛治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值。

綜上，背根神經(jīng)節(jié)臭氧注射聯(lián)合脈沖射頻治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛療效顯著，可減輕患者疼痛癥狀，減少止疼藥物用量，并促進(jìn)炎性因子平衡，對(duì)由于長(zhǎng)期疼痛引起的焦慮及抑郁癥狀有明顯的改善作用。由于本研究樣本量有限，隨訪時(shí)間限制于3個(gè)月，相對(duì)較短，因此存在一些局限性，后期仍需增大樣本量及更長(zhǎng)時(shí)間的療效評(píng)估以進(jìn)一步證實(shí)。