郭艷陽，廖文俊，高繼鑫，田陽子，張秀軍，閆 東，馬翠玲，王 剛，付 萌

臨床資料

患者，男，65歲。因右小腿紅斑、丘疹、斑塊4年，潰瘍、結痂2個月，于2014年10月11日入院。4年前，患者無明顯誘因右側小腿下1/3出現直徑0.1～0.2 cm數百個紅色斑疹、丘疹，自覺瘙癢，半年后逐漸融合成暗紅色斑塊，外院按濕疹予多種口服及外用藥物治療，效果不佳（具體治療不詳），斑塊逐漸增大至手掌大小。2個月前，斑塊上出現多個圓形潰瘍伴滲出，自覺疼痛明顯。外院按濕疹繼發(fā)感染給予口服甲潑尼龍（劑量不詳）及抗細菌感染治療無效，潰瘍數量進一步增多，表面滲出、結痂加重。既往史：類風濕關節(jié)炎病史20年余，間斷抗風濕治療（具體治療方案不詳），療效欠佳。家族史無特殊。體格檢查：雙手多個掌指關節(jié)、指間關節(jié)變形，無腫脹、壓痛；四肢大關節(jié)未見明顯異常。皮膚科檢查：右小腿下1/3處脛前及外側可見一16.0 cm×15.0 cm大小暗紅色斑塊，邊界清楚，表面結褐色厚痂，剝去痂皮見多個圓形、不規(guī)則形淺潰瘍，邊緣輕度隆起，基底不平，可見黃白色纖維素樣物質覆蓋，明顯漿液及血性滲出（圖1a）。實驗室及輔助檢查：血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能及感染相關檢查未見明顯異常；總蛋白54.5 g/L（正常值65～85 g/L），白蛋白30.2 g/L（40～55 g/L），紅細胞沉降率37 mm/h（0～ 20 mm/h）；總IgE 832.00 IU/ml（＜100 IU/ml），類風濕因子 379.00 IU/ml（0～15 IU/ml）。胸部計算機斷層掃描（CT）示：雙肺彌漫性磨玻璃背景下見多發(fā)結節(jié)、肺大泡，考慮淋巴細胞間質性肺炎。紅色斑塊處組織病理檢查示：局部表皮壞死，壞死區(qū)下方、真皮淺層中性粒細胞彌漫性浸潤，真皮中、下層血管壁中性粒細胞、淋巴細胞浸潤、灶性纖維蛋白樣變性，部分血管管腔閉塞（ 圖 2a, 2b）。 壞死區(qū)邊緣表皮海綿水腫，真皮淺層毛細血管管壁增厚，數量增多（圖2c），真皮全層可見紅細胞外溢及含鐵血黃素沉積。六銨銀（gomorimethenamine silver，GMS）染色：壞死痂皮內見孢子、芽生孢子及菌絲（圖2d）。右脛前潰瘍分泌物真菌鏡檢見菌絲及孢子（圖3a）。皮損組織于沙堡弱（SDA）培養(yǎng)基28℃培養(yǎng)：菌落生長快，初為乳酪樣、柔軟、淡黃色，漸呈深黃至深棕色，中心隆起，有細的皺褶及放射狀溝紋（圖3b）。取培養(yǎng)的菌落行乳酸酚染液涂片見典型的關節(jié)狀離斷菌絲、孢子及呈桶狀關節(jié)孢子，無附著器、無出芽細胞和側生分生孢子（圖3c）。經API20CAUX（法國生物梅里埃公司）和質譜鑒定（VITEK?MS全自動快速微生物質譜檢測系統，法國生物梅里埃）為阿薩希毛孢子菌（Trichosporon asahii，T. asahii）（圖 3d）。體外藥敏實驗提示氟康唑、伏立康唑及伊曲康唑均敏感。診斷：類風濕關節(jié)炎右小腿潰瘍繼發(fā)T. asahii定植。治療經過：入院后外用夫西地酸乳膏適量，每日2次，呋喃西林溶液濕敷，每日4次；確診后給予伊曲康唑膠囊（西安楊森制藥有限公司）100 mg每日1次口服。同時根據呼吸科會診建議，予乙酰半胱氨酸泡騰片0.6 g每日3次沖服，以治療類風濕關節(jié)炎相關肺部及血管疾病。連續(xù)治療1個月后下肢潰瘍變淺、漿液血性滲出液減少，繼續(xù)治療2個月后潰瘍基本痊愈（圖1b），原有皮損處真菌鏡檢陰性。遂停用伊曲康唑及外用藥治療。用藥期間定期監(jiān)測肝功能無異常。19個月后患者復診1次，雙側小腿潰瘍再次出現。在小腿潰瘍處取分泌物進行真菌鏡檢和培養(yǎng)，結果均為陰性。后患者失訪。

圖2 類風濕關節(jié)炎右小腿潰瘍繼發(fā)阿薩希毛孢子菌定植患者皮損組織病理

圖3 類風濕關節(jié)炎右小腿潰瘍繼發(fā)阿薩希毛孢子菌定植患者皮損組織真菌培養(yǎng)及鑒定

討論

小腿潰瘍是類風濕關節(jié)炎的常見臨床表現，發(fā)生率約為10%，最易累及的部位為外踝及脛前[1]。引起潰瘍的原因常為多因素性，最主要的因素為靜脈功能不全及類風濕性血管炎。多個因素可共同作用于同一患者[2]。本例患者為男性，有長期的類風濕關節(jié)炎病史，類風濕因子滴度高，容易出現類風濕性血管炎[3]?；颊咂鸩r為右小腿瘙癢性紅斑、丘疹，符合淤積性皮炎臨床特點，2個月前斑塊上出現疼痛性潰瘍，組織病理呈現類風濕性血管炎及淤積性皮炎改變。由此，筆者考慮該患者起病為淤積性皮炎，后在靜脈淤積與類風濕性血管炎雙重作用下，出現了皮膚潰瘍。

對皮膚潰瘍分泌物進行真菌鏡檢與培養(yǎng)，證實本例患者潰瘍表面存在T. asahii感染。由于T. asahii既可作為共生真菌存在于人類皮膚[4]，又可作為病原菌引起淺表或深在性皮膚感染[5-7]，因此，筆者就其與皮膚潰瘍的關系進行了分析：①組織病理上真菌菌體僅位于淺表痂皮內，未侵入真皮；②未見常見真菌感染引起中性粒細胞性膿腫和感染性肉芽腫等改變；③后續(xù)隨訪顯示在未檢出T. asahii的條件下潰瘍仍復發(fā)。以上均提示由阿薩希毛孢子菌引起的原發(fā)性感染造成皮膚潰瘍的可能性不大，該患者仍屬于類風濕關節(jié)炎所至小腿潰瘍后的T. asahii繼發(fā)性定植?；颊咭蝾愶L濕關節(jié)炎所采用的糖皮質激素系統治療可能增加了真菌的定植幾率。

皮膚創(chuàng)面比正常皮膚存在更為豐富的微生物多樣性。這些微生物不直接引起皮膚損傷，但會造成傷口不愈合和持續(xù)性炎癥[8,9]。有關T. asahii在皮膚潰瘍面定植的報道較少，其在皮膚潰瘍延遲愈合中是否具有潛在作用目前仍未明確。Washington等[10]在1例脛前潰瘍的患者創(chuàng)面中同時培養(yǎng)出陰溝腸桿菌（Enterobacter cloacae, E. cloacae）和T. asahii，并擬定抗細菌+抗真菌序貫治療方案；經環(huán)丙沙星治療10 d后，潰瘍愈合明顯，后未用抗真菌藥治療該患者潰瘍痊愈。作者認為E. cloacae與T. asahii的定植之間存在因果關系，E. cloacae可促進T. asahii發(fā)生定植。應用抗生素破壞E. cloacae存活后，機體宿主的免疫可自行去除定植的T. asahii是該患者潰瘍痊愈的重要原因。Kalan和Grice[11]從1例長達22周的傷口中分離出T. asahii與溶血性葡萄球菌（Staphylococcus haemolyticus,S. haemolyticus），體外證實兩種病原體可形成混合性生物膜。遺憾的是，本例患者在住院時潰瘍面未行細菌學檢查。

根據T. asahii的感染類型不同，有關治療藥物的選擇亦不相同。在有限的原發(fā)性T. asahii皮膚感染的文獻中，采用的治療藥物主要為伏立康唑或伊曲康唑[5,7]。其中，伊曲康唑共治療2例患者，其中1例治療劑量為200 mg/d，療程為6周。本例患者真菌藥敏實驗提示對伊曲康唑敏感，考慮到T. asahii在潰瘍表面僅為定植，選擇伊曲康唑的治療劑量較低，1個月后皮損顯著好轉，繼續(xù)治療2個月后潰瘍基本痊愈，臨床療效好。