畢艷

南京鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210008

1 前言

除空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)外，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的餐后血糖(postprandial plasma glucose，PPG)波動(dòng)也參與糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)水平升高。因此，控制PPG波動(dòng)也是血糖管理的一個(gè)重要治療目標(biāo)。PPG波動(dòng)在早餐后尤為常見，是因?yàn)樘悄虿∠嚓P(guān)的胰島素缺乏和隔夜禁食后肝糖輸出升高(在早晨達(dá)到峰值)的綜合作用。

利司那肽屬于胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(每日一次，餐前給藥)。其作用機(jī)制是可呈葡萄糖依耐性地刺激胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌、減緩胃排空，從而抑制PPG波動(dòng)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，利司那肽適用于基礎(chǔ)胰島素或(和)口服降糖藥物控制不佳的T2DM患者，不論單用或聯(lián)合他藥，均有肯定療效。為便于比較，多數(shù)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，利司那肽均在早餐前給藥。然而，有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，利司那肽無論早餐前或晚餐前給藥，均能顯著降低平均HbA1c水平，且均耐受性良好。

本研究來自于前期的一項(xiàng)大規(guī)模Ⅲb期臨床研究(下簡稱：母研究)。母研究發(fā)現(xiàn)，利司那肽早餐前或者主餐前注射，均可取得相同的HbA1c降幅。通過自我血糖監(jiān)測(self-monitoring of plasma glucose，SMPG)發(fā)現(xiàn)，利司那肽注射后，當(dāng)餐PPG水平降低最明顯。此外，早餐前給藥午餐后PPG水平降低，午餐前給藥晚餐后PPG水平也降低，但是下降程度均較低。這些結(jié)果提示，無論哪一餐前給藥，利司那肽均可覆蓋其他餐的PPG。但是，尚不明確利司那肽是否會(huì)降低超過給藥后24h的血糖。本研究從母研究抽取部分患者，采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(continuous glucose monitoring，CGM)技術(shù)監(jiān)測利司那肽用藥前后、全天24h的血糖。本文將報(bào)道該研究方法學(xué)和CGM的亞組分析結(jié)果。

2 材料與方法

本研究是一項(xiàng)為期24周、Ⅲb期、開放標(biāo)簽、1:1隨機(jī)分組、平行、雙治療組、多中心的T2DM患者臨床研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：有糖尿病病史(≥1年)，口服二甲雙胍劑量穩(wěn)定(≥1.5g/d)且持續(xù)≥3個(gè)月仍無法血糖達(dá)標(biāo)，7.0%≤HbA1c≤10.0%。研究期間二甲雙胍保持劑量穩(wěn)定，除非存在與該治療相關(guān)的特定安全性問題。根據(jù)主餐為哪一餐將患者進(jìn)行分層，分為早餐組(BF組，不管主餐是哪一餐，利司那肽必須在早餐前注射)、主餐組(MM組，平日進(jìn)食量最多的一餐，主餐組又分為早餐亞組、中餐亞組、晚餐亞組，利司那肽必須在主餐前注射)。兩組患者均是利司那肽1次/d，餐前1h內(nèi)注射，起始劑量是10μg/次，持續(xù)2周，然后改為20μg/次，直到第24周結(jié)束。如果患者無法耐受20μg，則用10μg劑量維持到研究結(jié)束。

2.1 動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測亞組來自7個(gè)國家的患者被招募進(jìn)入本研究?；颊哒心己笙葘W(xué)會(huì)使用CGM系統(tǒng)(Sevenplus，Dexcom動(dòng)態(tài)血糖儀，美國)，然后在篩選期(利司那肽治療前)連續(xù)佩戴14d(CGM第一階段)，并在本研究第22～24周治療結(jié)束時(shí)再次佩戴CGM監(jiān)測藥效(CGM第二階段)。告知患者在每次CGM治療期間將對CGM數(shù)據(jù)設(shè)盲。數(shù)據(jù)匯總采用動(dòng)態(tài)葡萄糖圖譜(ambulatory glucose profile，AGP)分析。

本研究的全天血糖特點(diǎn)參數(shù)包括總血糖暴露、血糖變異度和穩(wěn)定度、低血糖和高血糖事件?？傃潜┞抖x為中位數(shù)血糖曲線下面積，單位為mg/dL×24h。血糖變異度定義為四分位距，即第25和第75百分位數(shù)曲線之間的差值。血糖穩(wěn)定度定義為中位數(shù)曲線的每小時(shí)絕對變化率，單位為mg/(dL·h)。血糖穩(wěn)定度越高，表示每小時(shí)血糖水平變化越大，即血糖曲線分布越不穩(wěn)定。低血糖和高血糖分別定義為超過低血糖(按＜50mg/dL、＜60mg/dL、＜70mg/dL分層)和高血糖(按＞180mg/dL、＞250mg/dL、＞400mg/dL分層)閾值的時(shí)段比例。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)化早餐的血糖分析CGM分為兩個(gè)階段。第一階段，即利司那肽治療之前，所有受試者均接受標(biāo)準(zhǔn)化早餐。第二階段，即利司那肽治療過程中，僅BF組患者和MM組早餐亞組患者接受標(biāo)準(zhǔn)化早餐。在探頭插入3d后的CGM期間均給予標(biāo)準(zhǔn)化早餐，如存在困難，可在第二或第四天給予。此外，如果患者無法在第1周進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)化早餐，可在第2周CGM期間按照相同指南進(jìn)食。標(biāo)準(zhǔn)化早餐約375kCal熱量，50%為糖水化合物、15%為蛋白質(zhì)、35%為脂肪。在開始標(biāo)準(zhǔn)餐之后立即測量4h期間的總血糖暴露和其他血糖相關(guān)變量。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析CGM亞組研究的患者基線值采用描述性統(tǒng)計(jì)分析。對于治療組間的比較，連續(xù)性變量采用兩樣本T檢驗(yàn)或者M(jìn)ann-Whitney-Wilcoxon檢驗(yàn)(若未滿足正態(tài)分布)；分類變量則采用卡方檢驗(yàn)。若CGM血糖數(shù)據(jù)不充分，就需要剔除(如果某天＞8h/24h未記錄動(dòng)態(tài)血糖值，就需要剔除該天數(shù)據(jù)；如果CGM期有效天數(shù)＜9d或缺失一個(gè)CGM期的受試者，也需要剔除)。根據(jù)需要，以配對t檢驗(yàn)和符號(hào)秩和檢驗(yàn)確定每個(gè)治療組從基線到研究結(jié)束時(shí)的差異。以治療組、全天的主餐、HbA1c篩選(＜8%或＞8%)和國家為固定效應(yīng)，以CGM基線端點(diǎn)值和基線時(shí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)為協(xié)變量，對治療組從基線到終點(diǎn)的變化值進(jìn)行協(xié)方差分析。統(tǒng)計(jì)分析采用SAS 9.3軟件(北卡羅來納州，美國)，以P＜0.05定義為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 結(jié)果

本研究從母研究(總計(jì)451例)招募91例做了CGM監(jiān)測。其中，因各種原因剔除掉22例(14例提前退出母研究，8例CGM數(shù)據(jù)不足)，最終CGM患者為69例。40例分入BF組，29例分入MM組(早餐亞組2例；中餐亞組14例；晚餐亞組13例)。67例患者接受利司那肽20μg，1次/d治療；剩余2例接受10μg，2次/d治療?；颊叩幕€數(shù)據(jù)、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和疾病特征見表1。BF組T2DM病程更長，MM組體重更大，其余指標(biāo)兩組均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

從基線到終點(diǎn)，BF組的HbA1c均值(標(biāo)準(zhǔn)差SD)從7.8(0.8)%降至7.2(0.9)%，MM組從7.7(0.7)%降至7.1(1.0)%，但兩組在基線、終點(diǎn)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；體重方面，BF組從91.6(16.6)降至89.6(17.4)kg，MM組從98.1(16.3)降至95.5(16.2)kg，兩組在基線、終點(diǎn)均有差異(P分別為0.0489和0.0496)；體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)方面，BF組從32.2(4.3)降至31.5(4.7)kg/m2，MM組從34.1(4.7)降至33.1(4.2)kg/m2，兩組在基線、終點(diǎn)均無差異。

3.1 全天血糖暴露如表2所示，總血糖暴露的方面，BF組(P＜0.0001)和MM組(P=0.0224)均有顯著性降低(組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)；清醒狀態(tài)血糖暴露方面，BF組(P＜0.0001)和MM組(P=0.0073)均有顯著性降低(盡管組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但BF組的降低幅度是MM組的近兩倍)。夜間血糖暴露方面，BF組有明顯降幅(P=0.0085)，但MM組降幅無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血糖變異度方面，兩組較基線均有改善趨勢，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間也無差異；血糖穩(wěn)定度方面，BF組有改善趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，BF與MM組間比較，BF組的改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.0413)。圖1 顯示了基線和終點(diǎn)時(shí)兩組的AGP。盡管兩組的HbA1c降幅相同，但是全天血糖狀況存在差異。在BF和MM組中，各時(shí)間點(diǎn)的中位血糖值到終點(diǎn)時(shí)均在目標(biāo)范圍內(nèi)，MM組下午和夜間的中位血糖值降低尤為明顯。

3.2 低血糖和高血糖低血糖事件和高血糖事件見表3。在基線時(shí)，低血糖時(shí)段(＜70mg/dL)比例為0.4%。治療后，兩組的低血糖時(shí)段比例均有上升，但該比例保持在臨床較低水平(＜1%)。兩組的高血糖時(shí)段(＞180mg/dL)比例在治療后降低。血糖達(dá)標(biāo)(血糖在70～180mg/dL)時(shí)段明顯增加。上述時(shí)段在兩組之間比較均沒有差異。

3.3 標(biāo)準(zhǔn)化早餐的血糖變化分析37例患者完成標(biāo)準(zhǔn)餐試驗(yàn)。其中，35例患者來自BF組，2例患者來自MM組(因樣本量太小被剔除)。在進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐之后立即測量4h期間的總血糖暴露，從基線到終點(diǎn)時(shí)其均值(SD)從771.3(156.4)降至602.4(150.4)mg/dL*4h(P＜0.0001)；平均血糖(SD)從193.2(39.2)降至150.6(37.7)mg/dL(P＜0.0001)；平均血糖峰值(SD)從244.9(43.3)降至194.3(47.8)mg/dL(P＜0.0001)。

4 結(jié)論

CGM的突出優(yōu)勢是反映血糖穩(wěn)態(tài)下的細(xì)小波動(dòng)，特別是它能夠記錄夜間血糖值，而SMPG技術(shù)往往無法得到這些數(shù)據(jù)。本項(xiàng)研究采用CGM和AGP分析，為利司那肽聯(lián)合二甲雙胍控制全天血糖提供了依據(jù)。本研究的發(fā)現(xiàn)有：

重點(diǎn)一，利司那肽改善全天的血糖暴露，無論是主餐前注射，還是早餐前注射，都有相似的降糖療效(包括HbA1c降幅、總清醒血糖暴露)，但總睡眠狀態(tài)血糖暴露改善僅在BF組。此外，MM組是3種不同給藥模式的組合，該組的變異性更大，這可能是其缺乏顯著改善的原因。

重點(diǎn)二，利司那肽改善全天血糖依賴于不同的給藥時(shí)間。當(dāng)在早餐前給藥時(shí)，它會(huì)影響全天24h總血糖暴露(包括隔夜血糖暴露)。但如果是主餐前給藥則主要影響下午和夜間的血糖暴露。減少典型的早餐后波動(dòng)是一個(gè)特別重要的治療目標(biāo)，因?yàn)檫@通常是 24 h內(nèi)最顯著的血糖升高。

重點(diǎn)三，“利司那肽+標(biāo)準(zhǔn)化早餐”可降低早餐后血糖漂移，對全天血糖的達(dá)標(biāo)貢獻(xiàn)率達(dá)到30%；CGM評估總體血糖狀況和對標(biāo)準(zhǔn)餐的應(yīng)答，可對全面血糖控制有更全面、更精準(zhǔn)的理解。

重點(diǎn)四，利司那肽導(dǎo)致的低血糖可忽略不計(jì)。兩組中的低血糖發(fā)生率＜1%，雖然該發(fā)生率較基線增加，但這在臨床中沒有意義。因?yàn)橐郧耙豁?xiàng)研究顯示，非糖尿病患者也有3%的時(shí)段處于低血糖。

母研究結(jié)果顯示，利司那肽與二甲雙胍聯(lián)合給藥時(shí)，無論是早餐前還是主餐前給藥，HbA1c水平和總體耐受性降低相當(dāng)。母研究通過7點(diǎn)SMPG曲線測量了白天的血糖變化，提示利司那肽在降低給藥當(dāng)餐PPG波動(dòng)方面具有最強(qiáng)的作用，當(dāng)天下一餐及下下餐PPG也降低，顯示了延長的治療效應(yīng)。另一項(xiàng)研究也支持這一點(diǎn)，與安慰劑相比，早餐時(shí)給予利司那肽顯著降低了全天的PPG波動(dòng)。這種效應(yīng)(至少在早餐時(shí))歸因于胃排空持續(xù)減慢。我們的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步補(bǔ)充了這些結(jié)果。

表1 入組患者的人口學(xué)和病情的基線特征Tab 1 Patient demographics and disease characteristics

表2 總血糖暴露、變異度、穩(wěn)定度Tab 2 Total glucose exposure, variability, and stability

表3 低血糖和高血糖事件Tab 3 Hypoglycemia and hyperglycemia

圖1 從基線到試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的動(dòng)態(tài)血糖組合圖

本研究存在一定局限性。統(tǒng)計(jì)分析受小樣本量和分層限制，很難解釋MM組早餐亞組的數(shù)據(jù)，因?yàn)橹挥?例患者的早餐是一天的主餐。2個(gè)階段的CGM監(jiān)測雖然足以確定總體效應(yīng)，但數(shù)量太少，無法了解給藥后多久開始產(chǎn)生降糖效應(yīng)以及其在24周治療過程中的穩(wěn)定性。

總之，我們的研究證實(shí)，無論何時(shí)給藥，利司那肽降低總血糖暴露。CGM結(jié)果提示，利司那肽每日一次給藥藥效時(shí)間較長，其對血糖的影響并不僅限于給藥當(dāng)餐餐后。這增加了患者自我管理、用藥的靈活性，有助于改善治療依從性。