冉安鵬,張立東,王玉杰,史振峰,畢 興,吳 群,楊軍昌,李前躍,鄧小虎,何萬鵬,王文光,李 釗,阿布都克尤木,擺俊博,安恒慶,8

(1.新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院泌尿中心,新疆烏魯木齊 830054；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院泌尿中心,新疆烏魯木齊 830001；3.新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科,新疆烏魯木齊 830011；4.新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院泌尿外科,新疆烏魯木齊 830000；5.新疆軍區(qū)總醫(yī)院泌尿外科,新疆烏魯木齊 830000；6.新疆生產(chǎn)建設兵團總醫(yī)院泌尿外科,新疆烏魯木齊 830002；7.克拉瑪依市人民醫(yī)院泌尿外科,新疆克拉瑪依 834000；8.新疆醫(yī)科大學公共衛(wèi)生與預防醫(yī)學博士后流動站,新疆烏魯木齊 830054)

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是歐美國家男性發(fā)病率最高的惡性腫瘤。在中國,其發(fā)病率也逐年升高。據(jù)統(tǒng)計,我國2015年新確診PCa病例大約60 300例,死亡病例大約26 600例,并且絕大部分PCa患者在初次就診時就已經(jīng)發(fā)生轉移[1]。雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy,ADT)是轉移性前列腺癌(metastatic prostate cancer,mPCa)的標準治療方法[2]。雖然絕大多數(shù)患者初期ADT有效,但治療18～24個月后,幾乎所有患者都會逐漸演變?yōu)槿莸挚剐郧傲邢侔?castration-resistant prostate cancer,CRPC)[3-4]。直到現(xiàn)在,轉移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)的治療選擇仍非常有限,中位生存時間不到2年[5]。多西他賽化療已經(jīng)被證實能夠使mCRPC患者得到生存獲益,成為主要的治療手段[6-7]。近幾年,其他幾種藥物也被證實能夠使mCRPC患者得到生存獲益,例如阿比特龍、恩雜魯胺、卡巴他賽、鐳-223、sipuleucel-T[5,8-12]。目前只有多西他賽和阿比特龍在我國上市,本研究探討阿比特龍和多西他賽治療去勢抵抗性前列腺癌患者的臨床療效和安全性的差異,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集新疆地區(qū)新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院、新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院、新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院、新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院、新疆軍區(qū)總醫(yī)院、新疆生產(chǎn)建設兵團總醫(yī)院、克拉瑪依市人民醫(yī)院7家大型醫(yī)院泌尿外科2016年6月至2018年1月收治的mCRPC患者94例,其中48名患者應用多西他賽(75 mg/m2,每3周1次,共10次)聯(lián)合潑尼松(5 mg，b.i.d.)+ADT治療,46名患者應用醋酸阿比特龍(1 000 mg，q.d.)聯(lián)合潑尼松(5 mg，b.i.d)+ADT治療。入選標準：①年齡≥18周歲的男性；②每個患者均通過前列腺穿刺活檢術或前列腺電切術取活檢,經(jīng)病理學檢查確診為PCa；③CRPC患者：經(jīng)藥物或手術去勢,血清睪酮<50 ng/dL；對于未行手術去勢的患者,藥物去勢治療持續(xù)進行；④病灶轉移的依據(jù)為骨掃描檢查發(fā)現(xiàn)骨轉移病灶；或者磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)/計算機斷層掃描(computerized tomography,CT)檢查證實轉移性病灶存在(但除外肝臟或其他內(nèi)臟轉移)；轉移只有淋巴結轉移時,轉移病灶直徑必須≥2 cm；⑤美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分≤2。排除標準：①既往接受過化療等其他治療方案的mCRPC患者；②有慢性肝臟疾病、病毒性肝炎史或肝功能異常者；③腎上腺皮質或垂體功能減退者；④既往藥物去勢治療期間未規(guī)律治療及規(guī)律隨訪者。

1.2 治療方法阿比特龍組患者給予醋酸阿比特龍(ZYTIGA,西安楊森1 000 mg，q.d.)聯(lián)合潑尼松(5 mg，b.i.d.)+ADT治療,多西他賽組患者給予多西他賽(75 mg/m2,每3周1次,共10次)聯(lián)合潑尼松(5 mg，b.i.d.)+ADT治療,化療預處理：多西他賽組患者在每次接受多西他賽治療前日、當日、后一日,口服地塞米松(7.5 mg，b.i.d.)。

1.3 觀察指標治療期間,所有患者定期復查肝腎功能、血常規(guī)、血糖、血脂、電解質和前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)等,阿比特龍組患者每月復查1次,多西他賽組患者每3周復查1次,多西他賽化療后1周復查血常規(guī)。所有患者每3個月行發(fā)射型計算機斷層掃描(emission computed tomography,ECT)全身骨顯像、盆腔CT或MRI,合并其他內(nèi)臟轉移時增加相應部位的CT或B超,問詢并登記期間的不良反應；通過定期復診、打電話和借助PC-Follow臨床數(shù)據(jù)庫長期密切隨訪。將影像學進展、PSA進展作為主要研究終點并觀察兩組PSA反應率(影像學進展、PSA反應、PSA進展定義符合列腺癌臨床試驗工作組2(Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2,PCWG2)(PCWG2標準)。影像學進展：骨掃描發(fā)現(xiàn)2個或2個以上的新病灶或符合實體瘤反應評價標準的軟組織病灶增大。PSA反應：治療開始后PSA由基線值降低至少50%。PSA進展包括以下3種情況：①相比基線下降且達到緩解標準，相較于最低值升高≥50%,絕對值升高至少達到5 ng/mL(或恢復到基線水平),并在≥4周后經(jīng)再次PSA值確認；②相比基線下降但未達到緩解標準，相較于最低值升高≥25%,絕對值升高至少達到5 ng/mL,并在≥4周后經(jīng)再次PSA值確認；③相比基線未下降，相較于基線值升高≥25%,絕對值升高至少達到5 ng/mL,并在≥4周后經(jīng)再次PSA值確認。

1.4 統(tǒng)計學分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析,定性資料的比較采用χ2檢驗,定量資料的比較采用t檢驗,非正態(tài)分布的資料的比較用非參數(shù)檢驗。無進展生存期(包括rPFS、PSA PFS)指標采用Kaplan-Meier法進行生存分析。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者的基本情況多西他賽組納入患者48名,中位年齡71.0(62.00～75.75)歲；ECOG評分0分的患者共30名(62.50%),ECOG評分1分的患者共11名(22.92%),ECOG評分2分的患者共7名(14.58%)；Gleason評分≤7共9名(18.75%),Gleason評分7共39名(81.25%)；維吾爾族患者19名(39.58%)；內(nèi)臟轉移2例,骨轉移48例,淋巴結轉移14例。阿比特龍組納入患者46名,中位年齡72.5(67.75～78.25)歲；ECOG評分0分的患者共31名(67.39%),ECOG評分1分的患者共7名(15.22%),ECOG評分2分的患者共8名(17.39%)；Gleason評分≤7共10名(21.74%),Gleason評分7共36名(78.26%)；維吾爾族患者10名(21.74%)；無內(nèi)臟轉移,骨轉移46例,淋巴結轉移7例。基本情況兩組之間無統(tǒng)計學差異(表1)。

表1 患者的基本情況[例(%)]

PSA:前列腺特異性抗原;ECOG:美國東部腫瘤協(xié)作組。

2.2 觀察終點指標阿比特龍組相較多西他賽組中位前列腺特異性抗原無進展生存期(prostate specific antigen progression-free survival,PSAPFS)延長(13月vs.9月,HR:0.59,95%CI：0.49～0.69;P<0.001),中位影像學無進展生存期(radiographic progression-free survival,rPFS)延長(15月vs.11月,HR:0.61,95%CI：0.51～0.71;P<0.001),(表2,圖1)治療后3個月PSA反應率顯著提高(63.04%vs.41.67%,P=0.038，表2)。

表2 兩組患者觀察終點指標的比較

觀察指標阿比特龍組(n=46)多西他賽組(n=48)統(tǒng)計量P值PSAPFS[中位數(shù)(95%CI)](月)13.0(10.1～15.9)9.0(7.7～10.3)-4.892<0.001中位rPFS[中位數(shù)(95%CI)](月)15.0(12.1～17.9)11.0(8.8～13.2)-4.663<0.001治療后3個月PSA反應率[%(例)]63.04(29)41.67(20)4.3010.038

PSAPFS：前列腺特異性抗原無進展生存期；rPFS：中位影像學無進展生存期。

圖1 阿比特龍組與多西他賽組的Kaplan-Meier生存分析曲線 A:影像無進展生存期;B:PSA無進展生存期。

2.3 不良反應兩種治療方案毒性模式差異很大,與藥物的已知不良反應一致。發(fā)生至少1種3級或更嚴重不良反應的患者比例相似,阿比特龍組相比較多西他賽組為45.65%vs.47.92%,P=0.826。多西他賽組幾乎所有患者均有不同程度的脫發(fā),但3級以上所占比例較低。研究期間沒有發(fā)生導致停藥的嚴重不良反應,通過對癥處理,不良反應均有所改善,可耐受治療。兩組3級及以上不良反應發(fā)生情況見表3。

表3 兩組3級及以上不良反應[例(%)]

3 討 論

PCa是歐美國家男性中最常見的惡性腫瘤。在我國,其發(fā)病率也逐年上升,絕大部分PCa患者在初診時就已經(jīng)發(fā)生轉移,ADT是mPCa的標準治療方案,但幾乎所有患者在接受治療18～24個月后都會進展為CRPC,其特點是ADT治療無效。CRPC的發(fā)生機制極為復雜,主要包括雄激素受體(androgen receptor,AR)依賴性和AR非依賴性兩類機制[13-14]。隨著CRPC機制探索的不斷深入,目前國內(nèi)外已有許多研究表明多西他賽和阿比特龍能夠使mCRPC患者獲得生存獲益,成為mCRPC的一線治療方案。

多西他賽是一種有絲分裂抑制劑,主要在微管/微絲蛋白系統(tǒng)起作用,抑制微管解聚,促進微管蛋白聚合,最終誘導癌細胞凋亡[15]。根據(jù)國外TAX327隨機對照、多中心、雙盲的三期臨床試驗結果示[6],與米托蒽醌聯(lián)合潑尼松治療相比,多西他賽聯(lián)合潑尼松3周方案治療可顯著延長mCRPC患者總體生存期(overall survival,OS)(18.9月vs.16.5月,HR:0.76，95%CI：0.62～0.94;P=0.009),同時能更好地改善患者的臨床癥狀、有更高的PSA緩解率。不良事件多西他賽組較多,但僅有少數(shù)患者因不良反應導致治療中斷。多西他賽3周方案有效、安全、耐受性好。

PCa進展的主要原因是PCa細胞內(nèi)的雄激素受體(androgen receptor,AR)被雄激素持續(xù)刺激。ADT治療后,體內(nèi)仍有少量雄激素持續(xù)刺激AR,導致CRPC繼續(xù)進展,這部分雄激素來源于體內(nèi)癌細胞自身合成。CYPl7A1限速酶調節(jié)體內(nèi)雄激素的生物合成,PCa細胞中也存在此限速酶。理論上認為,通過抑制CYPl7A1酶就能降低體內(nèi)雄激素水平,阻止CRPC的進展[16]。醋酸阿比特龍就是一種不可逆、高選擇性、高親和力的CYPl7酶抑制劑,能夠阻斷前列腺組織、睪丸、腎上腺組織中雄激素的合成。據(jù)國外COU-AA-302隨機、對照、雙盲、多中心三期臨床試驗顯示[5],試驗招募未化療mCRPC患者1 088名,兩組患者比例為1∶1,中位隨訪時間為27.1個月。治療未經(jīng)化療mCRPC患者,與單純潑尼松相比,阿比特龍聯(lián)合潑尼松可顯著延長患者OS(35.3月vs.30.1月,HR:0.79，95%CI：0.66～0.95;P=0.015 1)和rPFS(16.5月vs.8.2月,HR:0.52，95%CI：0.45～0.61;P<0.000 1)。同時,在身體狀況惡化時間、前列腺特異性抗原無進展生存期、疼痛緩解等方面都有明顯的改善。關于安全性方面,該研究發(fā)現(xiàn)應用阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療的實驗組3/4級不良反應的發(fā)生比率達48%,與對照組42%的發(fā)生比率相比,差異沒有統(tǒng)計學意義。據(jù)國內(nèi)一個回顧性研究報道結果顯示,治療未經(jīng)化療的mCRPC患者,與單純潑尼松相比,阿比特龍聯(lián)合潑尼松顯著延長患者OS、PSAPFS與rPFS,并且具有良好的耐受性[16],為mCRPC患者提供了新的選擇,值得推廣。

最近,國外STAMPEDE臨床研究對比阿比特龍與多西他賽治療晚期或轉移性前列腺癌療效及安全性差異,共納入患者566人,同時進行隨機分組,多西他賽組189人,阿比特龍組377人,中位隨訪時間4年,中位PSA 56 ng/mL,中位年齡66歲,對于總體生存期HR=1.16(95%CI：0.82～1.65)；對于前列腺癌特異性生存率HR=1.02(95%CI:0.70～1.49)；關于不良反應,多西他賽組和阿比特龍組3級、4級、5級不良事件發(fā)生率分別為36%、13%、1%和40%、7%、1%。研究表明,對于這兩種治療方案,沒有證據(jù)表明在總體生存期、前列腺癌特異性生存率及安全性方面存在差異[17]。

雖然目前國內(nèi)外都在進行關于mCRPC的研究,但在當前藥物之間如何選擇及序貫問題上,仍然尚無定論。本研究對新疆地區(qū)應用阿比特龍聯(lián)合潑尼松+ADT和多西他賽聯(lián)合潑尼松+ADT治療mCRPC患者,進行臨床療效和安全性對比。結果顯示阿比特龍在rPFS、PSA PFS、PSA反應率方面均優(yōu)于多西他賽；阿比特龍組相比較多西他賽組中位rPFS15月vs.11月,延長了4個月,中位PSA PFS 13月vs.9月,延長了4個月。治療后3個月PSA反應率,阿比特龍組顯著高于多西他賽組(63.04%vs.41.67%)。兩種治療方案的毒副反應構成有很大的差異,但發(fā)生3級及以上不良反應患者的比例相近。本研究中阿比特龍的主要毒副反應是高血糖、低血鉀和肝功能損害；多西他賽主要的毒副反應是骨髓抑制、脫發(fā)和胃腸道反應,其中骨髓抑制中最為多見的是中性粒細胞減少癥,幾乎所有患者均出現(xiàn)不同程度的脫發(fā),但較為嚴重的并不多。兩組患者不良反應通過對癥處理,均有所改善,可耐受治療。

綜上所述,這兩種治療方案均可顯著改善mCRPC患者生存期,阿比特龍相較多西他賽可改善mCRPC患者rPFS、PSA PFS、PSA反應率,但沒有證據(jù)顯示在前列腺癌特異性生存率、總體生存期和安全性方面存在差異。兩種治療方案3級及以上不良反應發(fā)生率較高,但通過對癥治療,均可耐受。從目前的研究結果顯示,阿比特龍優(yōu)于多西他賽,且耐受性良好,是mCRPC的有效治療選擇,值得推廣。由于隨訪時間的限制,此研究未將總體生存期作為主要研究終點,并且樣本量較少,還需要大規(guī)模前瞻性研究進一步探討。