吳春桃 陳銀清 林曉霞 黎規(guī)豐

廣東省茂名市人民醫(yī)院藥劑科 525000

化療是治療腫瘤的主要方法之一，絕大多數(shù)抗腫瘤藥物的安全范圍小、選擇性低，在殺滅腫瘤細胞的同時對正常組織、器官產(chǎn)生毒副作用，使用不當可能導致嚴重的不良反應[1-2]。因此，如何安全、經(jīng)濟、有效地使用抗腫瘤藥物就顯得尤為重要。本文對我院腫瘤科住院患者抗腫瘤藥的使用情況進行點評，旨在發(fā)現(xiàn)臨床用藥中的不合理現(xiàn)象，及時反饋給臨床醫(yī)生，促進合理用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采取簡單隨機抽樣法從我院病案系統(tǒng)中抽取每月腫瘤一科的出院病歷30份(入院不化療的病歷丟棄重新抽取)，時間從2017年7—12月，共6個月180份病歷。

1.2 點評依據(jù) 參照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南、歐洲臨床腫瘤學會(ESMO)指南、我國衛(wèi)生部發(fā)布的惡性腫瘤診療規(guī)范或治療共識、專業(yè)書籍、藥品說明書、《抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(征求意見稿)》、《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》、國際大型臨床試驗結(jié)果及循證級別高的文獻報道等。

1.3 點評方法 臨床藥師設計并填寫《抗腫瘤藥物專項點評表格》，點評表格的內(nèi)容包括：(1)患者的一般信息：住院號、性別、年齡、體表面積、臨床診斷、特殊情況(肝腎功能損害或其他例如心血管疾病等)；(2)化療方案；(3)抗腫瘤藥物的使用情況：通用名、單次劑量、溶媒、給藥途徑、頻次、起止時間、化療周期。(4)合理用藥情況：合理為“1”，不合理為“0”；(5)如果第(4)項被點評為不合理，則需要填寫具體不合理項目。為方便統(tǒng)計，臨床藥師將不合理項目加上代碼，分別為：A化療方案不合理；B1適應證不適宜；B2選擇的藥品不適宜；B3藥品劑型或給藥途徑不適宜；B4用法、用量不適宜；B5溶媒選擇不適宜；B6聯(lián)合用藥不適宜、重復給藥的、有配伍禁忌或者不良相互作用的；B7用藥順序錯誤的；B8其他用藥不適宜情況；C超說明書用藥的。對點評結(jié)果進行匯總統(tǒng)計和分析，將存在的問題反饋給臨床科室。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本次共點評180份病歷，男85例(47.2%)，女95例(52.8%)；年齡14～81歲，平均年齡47.5歲。惡性腫瘤類型：肺癌43例(23.9%)，結(jié)腸癌30例(16.7%)，乳腺癌21例(11.7%)，宮頸癌18例(10.0%)，卵巢癌12例(6.7%)，食管癌10例(5.6%)，直腸癌10例(5.6%)，子宮內(nèi)膜癌9例(5.0%)，其他27例(15.0%)。

2.2 不合理用藥情況 有57份病歷存在用藥不合理情況，所占比例為31.7%。不合理用藥類型有化療方案不合理；藥物選擇、用法用量、溶媒、用藥順序不合理；超說明書用藥(見圖1)。(1)化療方案不合理2例(3.5%)，1例氟尿嘧啶靜推后沒有持續(xù)靜脈滴注； 1例吉西他濱只在第1天給藥。(2)適應證不適宜3例(5.3%)，2例未檢測EGFR突變基因，就給予吉非替尼治療；1例結(jié)腸癌晚期患者一線化療選用替吉奧代替卡培他濱。(3)選擇的藥品不適宜11例(19.3%)，卵巢癌、鼻咽癌選用洛鉑各3例；腎功能不全選用順鉑2例；乳腺癌一線化療選用吉西他濱2例；患者白細胞計數(shù)為1.4×109/L，禁用紫杉醇化療1例。(4)用法、用量不適宜15例(26.3%)，其中紫杉醇沒有注明滴注時間8例，奧沙利鉑用量不足或超劑量3例，卡培他濱需減量治療2例，伊立替康滴注時間>90min 2例。(5)溶媒選擇不適宜16例(28.1%)，其中多西他賽注射液溶媒用量不足3例；依托泊苷溶媒用量不足3例；吡柔比星用生理鹽水配伍4例；紫杉醇脂質(zhì)體生理鹽水配制3例；卡鉑用生理鹽水配制3例。(6)用藥順序錯誤的5例(8.8%)，其中先用5-FU后用順鉑1例，先用甲氨蝶呤后用長春新堿1例，先用紫杉醇后用蒽環(huán)類藥物3例。(7)超說明書用藥的5例(8.8%)，阿帕替尼2例，洛鉑2例，替吉奧1例。

圖1抗腫瘤藥物不合理用藥類型

3 討論

3.1 溶媒選擇不適宜 因劑型、理化性質(zhì)和化學結(jié)構(gòu)影響，每種抗腫瘤藥物在配置溶媒的選擇上均有一定的要求，選用合適的溶媒對藥品的穩(wěn)定性起到積極作用，反之可能降低藥效，導致藥品不良反應的發(fā)生[3]。如1例多西他賽注射液127mg用100ml生理鹽水配制，多西他賽注射液的濃度應控制在不超過0.90mg/ml, 即每100ml溶媒適合配制不超過90mg多西他賽, 每250ml溶媒適合配制不超過225mg多西他賽,超過此劑量應換用更大規(guī)格溶媒；1例依托泊苷注射液170mg用250ml生理鹽水配制，按照說明書，依托泊苷濃度每毫升不超過0.25mg；1例注射用鹽酸吡柔比星150mg用150ml生理鹽水按照說明書，溶解本品只能用5%葡萄糖注射液或注射用水，以免pH的原因影響效價或渾濁；又比如注射用紫杉醇脂質(zhì)體50mg用250ml生理鹽水配制，按照說明書，注射用紫杉醇脂質(zhì)體不可以用生理鹽水為溶媒，應用5%葡萄糖為溶媒；注射用卡鉑0.5g用500ml生理鹽水配制，按照說明書推薦使用葡萄糖作溶媒。我院溶媒選擇不適宜在點評病歷中所占比例最大，究其原因可能是醫(yī)生平時沒有仔細查閱說明書中藥物使用的濃度。

3.2 用法用量不適宜 抗腫瘤藥物的用量是決定抗腫瘤治療臨床療效的關鍵因素，計算患者的用藥劑量時應根據(jù)每種抗腫瘤藥物的說明書，結(jié)合患者年齡、體表面積、肝腎功能和身體狀況等綜合考慮，計算出用藥的劑量范圍，并做好毒副作用的預防和處理。如1例50歲女性結(jié)腸癌患者，術后輔助化療選用mFOLFOX6方案[奧沙利鉑85mg/m2ivgtt 2h d1+亞葉酸鈣400mg/m2ivgtt d1+5-FU 400mg/m2iv d1，然后1 200mg/(m2·d)×2持續(xù)靜脈輸注]，每2周重復[4]。該患者奧沙利鉑的使用量為150mg，明顯偏高，可能導致不良反應的增加。1例胃癌患者口服卡培他濱，因?qū)χ卸饶I功能損害患者(基線肌酐清除率=30～50ml/min)，建議卡培他濱劑量減為標準劑量的75%，而該患者按常規(guī)劑量給藥，則有可能導致患者腎臟功能進一步受損。有8例開具紫杉醇脂質(zhì)體醫(yī)囑沒有注明靜滴時間，說明書要求紫杉醇脂質(zhì)體靜脈滴注3h，因為紫杉醇主要的不良反應是過敏反應，除了預服抗過敏藥物，使用時還需慢滴。

3.3 選擇的藥品不適宜 1例卵巢癌術后化療后復發(fā)的患者，選用多西他賽+洛鉑方案化療。根據(jù)《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(第6版)》，該患者屬于鉑類敏感復發(fā)的卵巢癌的化療，治療上仍可選擇鉑類聯(lián)合化療，F(xiàn)IGO和NCCN(2017)臨床指南推薦的化療方案為：紫杉醇/吉西他濱/多西他賽+卡鉑等。雖有Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗證實，洛鉑對食管癌、卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌和頭頸部腫瘤具有抗腫瘤作用[5]，但在治療上應以指南推薦方案用藥，方能保證化療療效。1例肺癌Ⅳ期患者一線化療使用紫杉醇+卡鉑，第二程化療時白細胞計數(shù)為1.4×109/L，此時禁用紫杉醇化療。

3.4 用藥順序錯誤 為提高化療療效，腫瘤化療多采用兩種或以上不同作用機制的藥物聯(lián)合治療。臨床實踐中，醫(yī)生和護士容易忽視藥物之間的相互作用，用藥順序的錯誤容易導致嚴重不良反應的發(fā)生[6]。比如順鉑+5-FU方案應先用順鉑，因為順鉑可導致細胞內(nèi)合成蛋氨酸增加，相應增加還原型甲酰四氫葉酸和三聯(lián)復合物，加強5-FU的作用。長春新堿與甲氨蝶呤聯(lián)合化療應先使用長春新堿，長春新堿可減低甲氨蝶呤從細胞外流，使細胞內(nèi)甲氨蝶呤濃度升高，積聚于細胞內(nèi)的時間延長，從而提高其抗腫瘤作用。又如治療乳腺癌常用的蒽環(huán)類藥物+紫杉醇方案，先用蒽環(huán)類藥物，避免紫杉醇影響其代謝。

3.5 超說明書用藥 雖然藥品說明書的更新比較滯后，但說明書對判斷用藥合理性具有法律效力。由于臨床試驗及相關疾病指南更新較快，超說明書用藥具有其合理性和必要性，完善超說明書用藥管理制度是降低醫(yī)療風險的保障。在點評中藥師發(fā)現(xiàn)阿帕替尼說明書的適應證是治療晚期胃腺癌或胃—食管結(jié)合部腺癌，但在臨床中有用于腸癌、胰腺癌或鼻咽癌的病例，雖然文獻報道阿帕替尼可用于胃癌以外的其他癌種，但因阿帕替尼的超說明書用法沒在我院申請備案，因此點評為不合理。希望臨床醫(yī)生申請備案后使用，使診療行為規(guī)范化，降低醫(yī)療風險。臨床藥師也要對超說明書用藥及時跟蹤，并定期匯總分析。

3.6 適應證不適宜 所點評的病歷中有2例肺癌晚期患者，未檢測EGFR突變基因，就給予吉非替尼治療，病程記錄中也沒有描述原因，因此點評為適應證不適宜。另外1例結(jié)腸癌晚期患者一線化療選用替吉奧+奧沙利鉑，根據(jù)NCCN結(jié)腸癌治療指南[4]，結(jié)腸癌晚期一線化療方案推薦奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX)方案或5-FU+奧沙利鉑(FOLFOX)，因此應選擇卡培他濱為宜。

3.7 化療方案不合理 1例直腸癌患者氟尿嘧啶+奧沙利鉑(mFOLFOX6)方案[7]中氟尿嘧啶靜推后沒有持續(xù)泵入給藥劑量為1 500mg/m2，遠遠低于方案中推薦劑量2 400mg/m2，這樣的劑量達不到化療效果。另外1例肺癌患者吉西他濱化療只在第1天，吉西他濱應該是第1、8天給藥。

正確合理地應用抗腫瘤藥物是腫瘤綜合治療的重要組成部分，是提高腫瘤患者生存率和降低復發(fā)率的重要手段[8]。因此抗腫瘤藥物醫(yī)囑點評對提高抗腫瘤藥使用的安全性和有效性具有重要意義，今后須繼續(xù)加強醫(yī)囑點評，及時通報和干預?；谂R床藥師水平有限，在點評中考慮的因素可能不夠全面。如果能做到實時點評、實時反饋、實時干預，這樣對臨床醫(yī)生的幫助更大，也更保證患者用藥安全。