徐靜 余韶華

受人口結(jié)構(gòu)的改變、生活品質(zhì)的提高、健康意識增強和醫(yī)療需求的逐漸增加，近年來，體外診斷（In Vitro Diagnosis，IVD）行業(yè)呈現(xiàn)出突飛猛進(jìn)的發(fā)展態(tài)勢。IVD不僅檢驗的范圍日益擴(kuò)大，檢測的樣本呈現(xiàn)多樣性，范圍涵蓋血清、血漿、全血、分泌物、組織等幾乎全身所有的組織、組織液與分泌物，所運用的分析技術(shù)亦愈見多樣化，包含了生化診斷、免疫診斷及分子診斷下的多個分支方法學(xué)。生物醫(yī)用IVD行業(yè)在試劑、儀器及分析系統(tǒng)等方面均取得了長足的發(fā)展。隨著信息化的不斷推進(jìn)、大數(shù)據(jù)的到來，將大數(shù)據(jù)與IVD相結(jié)合，對患者的診斷更加準(zhǔn)確、快速、便捷，將是未來IVD的發(fā)展方向。

1 IVD

體外診斷行業(yè)屬于生物醫(yī)藥行業(yè)。 IVD是指將血液、體液、組織等樣本從人體中取出，使用體外檢測試劑、儀器等對樣本進(jìn)行檢測與校驗，以便對疾病進(jìn)行預(yù)防、診斷、治療檢測、后期觀察、健康評價、遺傳疾病預(yù)測等過程[1]。IVD的發(fā)展逐漸成熟，覆蓋的面越來越大，使用范圍涉及醫(yī)療機(jī)構(gòu)、體檢中心、第三方檢測中心等多個科室或?qū)嶒炇?，尤其是便捷的IVD系統(tǒng)在基層醫(yī)院或社區(qū)的使用越為廣泛，能夠?qū)颊咦龅诫S到隨測、等待時間短，費用低廉，能夠被患者廣為接受。例如：血糖儀實現(xiàn)了患者自測，實時監(jiān)測血糖值，便于患者的治療監(jiān)測和預(yù)后評估；早孕檢測試紙，育齡女性可自行實現(xiàn)早孕篩查等。北京熱景生物技術(shù)股份有限公司生產(chǎn)的上轉(zhuǎn)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)，輔助檢測多種疾病，患者在社區(qū)即可實現(xiàn)疾病的初篩，便于醫(yī)生的進(jìn)一步治療。

2 國內(nèi)外IVD行業(yè)外發(fā)展現(xiàn)狀

2.1 國際IVD行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀

從全球視角來看，IVD市場保持平穩(wěn)發(fā)展態(tài)勢。歐美、日本、德國等地區(qū)和國家仍是IVD的主要市場，所生產(chǎn)和銷售的IVD產(chǎn)品覆蓋全球多個國家多個領(lǐng)域，年產(chǎn)值和利潤也在穩(wěn)步增長；并且，這些產(chǎn)品市場認(rèn)可度高，售后服務(wù)完善，故障率低，能夠被其他國家廣泛認(rèn)可，在資金充足的情況下，醫(yī)療機(jī)構(gòu)會優(yōu)先考慮采購這些試劑和設(shè)備。

2.2 國內(nèi)IVD行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀

隨著國內(nèi)生活水平的提高，人民群眾越來越注重身心健康，會將更多的財力投入到身體檢查上面來。這必然使與患者檢查相關(guān)的費用逐年提升。而IVD作為疾病篩查與檢查的一個重要的手段，相關(guān)儀器及試劑的消耗量也不可小覷。國內(nèi)IVD行業(yè)在2010—2015年呈現(xiàn)高速發(fā)展的態(tài)勢，增長率逐年遞升，2016年以后進(jìn)入平穩(wěn)步增長期。

但是，目前也有一些不利因素干擾著國內(nèi)IVD市場：

第一，歐美、日本、德國等發(fā)達(dá)地區(qū)和國家仍占據(jù)著國內(nèi)市場的重要份額，國外產(chǎn)品參與IVD市場的競爭，因產(chǎn)品創(chuàng)新性強、質(zhì)量穩(wěn)定、售后服務(wù)完善，故而被大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)所廣泛接受，占據(jù)著醫(yī)院中心實驗室、檢驗科或第三方實驗室等；已經(jīng)進(jìn)駐到實驗室的國外檢測產(chǎn)品，國內(nèi)類似品質(zhì)的IVD試劑及儀器完全取代也頗費周折，并行的可能性較大，這無形中降低了國內(nèi)產(chǎn)品的市場占有率。

第二，國內(nèi)IVD市場存在著小而亂的現(xiàn)象。國內(nèi)IVD產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重，IVD企業(yè)多為中小型企業(yè)，同期會集中上市相類似的產(chǎn)品，市場集中度不高，各個企業(yè)企圖以壓低價格的方式進(jìn)入醫(yī)療機(jī)構(gòu)，難以保證產(chǎn)品質(zhì)量。對于企業(yè)而言，過低的銷售利潤也不太可能讓企業(yè)對研發(fā)加大資金投入，反過來又會影響產(chǎn)品質(zhì)量，形成了一個惡性循環(huán)。

第三，國內(nèi)企業(yè)的產(chǎn)品研發(fā)能力較弱，模仿為主，創(chuàng)新能力較差。生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域不屬于傳統(tǒng)制造業(yè)，是創(chuàng)新領(lǐng)域，需要專業(yè)的研發(fā)人員。生物醫(yī)用IVD技術(shù)在國內(nèi)起步較晚，所以相較于國外來說基礎(chǔ)較為薄弱，自主創(chuàng)新能力不強；而且研發(fā)新產(chǎn)品需要投入大量的人力和財力，短期內(nèi)經(jīng)濟(jì)效益不明顯，從而導(dǎo)致部分企業(yè)可能只是單純的模仿國外試劑或者模仿為主、創(chuàng)新為輔，真正能夠做到獨立研發(fā)的企業(yè)鳳毛麟角。北京熱景生物技術(shù)股份有限公司的甲胎蛋白異質(zhì)體產(chǎn)品，是僅晚于日本和光純藥工業(yè)株式會社（Wako）上市的全球第2個肝癌輔助診斷產(chǎn)品，尚屬國內(nèi)獨家產(chǎn)品，實現(xiàn)了真正的自主創(chuàng)新。

第四，IVD產(chǎn)品生產(chǎn)智能化程度較低。目前，國內(nèi)大多數(shù)的IVD產(chǎn)品需要人工操作，需要至少1～2名技術(shù)人員或?qū)嶒瀱T進(jìn)行試驗，不能實現(xiàn)全自動化。而隨著國內(nèi)電子科技水平的逐步成熟，信息化大數(shù)據(jù)時代的到來，應(yīng)將人工智能與IVD相結(jié)合。首先是樣本采集的便攜化，盡量做到微量末梢血、體液、尿液等方便采集與保存的標(biāo)本作為檢測樣本；其次，檢測設(shè)備靈巧化，盡量做到掌上檢測設(shè)備，無需使用固定電源（可使用充電電池、芯片型電池、太陽能電池），待機(jī)時間長，配套的檢測試劑小巧易保存；再者，藍(lán)牙或無線網(wǎng)即可實現(xiàn)數(shù)據(jù)的實時上傳，只需下載相關(guān)的應(yīng)用程序，就可進(jìn)行大數(shù)據(jù)分析，給出合理的檢測結(jié)果分析及就診建議，便于患者及時就醫(yī)。

3 IVD產(chǎn)品分類

目前，IVD產(chǎn)品按照方法可以分為生化診斷產(chǎn)品、免疫診斷產(chǎn)品和分子診斷產(chǎn)品。

生化診斷一般用于酶類、糖類、脂類、蛋白和非蛋白氮類、微量元素等指標(biāo)，用于血糖、血脂、膽固醇、肝功能、腎功能等基礎(chǔ)檢查項目，配備的儀器為生化分析儀及配套試劑。

免疫診斷是基于抗原抗體的反應(yīng)，一般用于傳染性疾病、腫瘤、性病、病毒和血源篩查、藥物檢測、血型鑒定、孕檢、心腦血管疾病等檢測，代表性的方法學(xué)為免疫熒光法（IF）、酶聯(lián)免疫法（ELISA）、放射免疫測定法（RIA）、化學(xué)發(fā)光法（CLIA）、膠體金法（CG）、上轉(zhuǎn)發(fā)光法（UPT）等。

分子診斷是次用分子生物學(xué)技術(shù)，檢測患者樣本中所含有的遺傳物質(zhì)（例如病原體、病毒等），通過檢測其含量的變化或結(jié)構(gòu)的改變來預(yù)防、治療監(jiān)測和預(yù)后評估病人所患的疾病，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于感染性疾病、遺傳病、腫瘤、藥物基因組學(xué)檢測以及無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（non—invasive prenataI testing，NIPT）等領(lǐng)域中[2]。分子診斷方法包括核酸檢測和基因芯片，其中核酸檢測又細(xì)分為核酸分子雜交、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）及DNA測序，基因芯片又分為基因芯片和蛋白質(zhì)芯片。

4 IVD行業(yè)未來發(fā)展趨勢

IVD行業(yè)未來的發(fā)展趨勢是便攜化、自動化，適合在不同層級的醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣，為了達(dá)到這一目的，需要從以下幾個方面進(jìn)行改進(jìn)與加強：

4.1 生化診斷

生化診斷是發(fā)展比較早的診斷技術(shù)，為全國的醫(yī)療機(jī)構(gòu)、體檢中心或第3方實驗室所廣泛使用的技術(shù)，它往往是對已發(fā)生的疾病進(jìn)行治療診斷和病情監(jiān)測，預(yù)警作用不明顯，且市場幾乎達(dá)到飽和，今后的增長速度可能較慢，國產(chǎn)化的設(shè)備及試劑已經(jīng)非常成熟，國產(chǎn)化率也比較高。

生化診斷試劑的技術(shù)門檻相對較低，生產(chǎn)廠家較多，產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重。生化檢測設(shè)備的兼容性較高，銷售渠道成為產(chǎn)品能否進(jìn)入醫(yī)院市場的關(guān)鍵，導(dǎo)致目前國內(nèi)生化診斷市場競爭比較激烈，國際品牌沒有絕對優(yōu)勢，而部分國內(nèi)品牌的市場份額已接近或趕超國際品牌，整體市場格局比較分散。近年來，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）加大對IVD產(chǎn)品研發(fā)、注冊、生產(chǎn)和銷售等環(huán)節(jié)的監(jiān)管力度，提高了行業(yè)準(zhǔn)入門檻。由于市場競爭激烈，具有規(guī)模和成本優(yōu)勢的企業(yè)通過降價搶占市場，導(dǎo)致行業(yè)毛利率開始下降，中小廠家壓力劇增，未來市場集中度有望進(jìn)一步提升。

4.2 免疫診斷

免疫診斷是生化診斷之后快速發(fā)展起來的新技術(shù)，技術(shù)水平也日趨成熟，檢測方法也從繁瑣、耗時長、人工程度大的酶聯(lián)免疫方法逐步過渡到檢測步驟簡單、耗時短、自動化程度高的化學(xué)發(fā)光技術(shù)；中低端試劑和儀器國產(chǎn)化程度較高，同質(zhì)化較為嚴(yán)重，大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍然選擇進(jìn)口的免疫儀器及試劑，未來免疫診斷市場發(fā)展趨勢是國產(chǎn)儀器及試劑逐漸替代進(jìn)口。

隨著國內(nèi)政府扶持力度的增加，企業(yè)研發(fā)資金投入也在逐漸上升，這就使得企業(yè)能夠生產(chǎn)出與國際領(lǐng)先品牌相媲美的化學(xué)發(fā)光試劑，逐步完成進(jìn)口替代。目前，國內(nèi)已有多家企業(yè)獲得化學(xué)發(fā)光注冊文號，產(chǎn)品涵蓋心腦血管檢測、栓塞疾病檢測、肝癌疾病檢測等領(lǐng)域，也逐漸占據(jù)例如大型三甲醫(yī)院、第三方實驗室、獨立實驗室等，有些產(chǎn)品還處于國際領(lǐng)先地位。目前，國產(chǎn)化學(xué)發(fā)光儀器的檢測精度、檢測速度、自動化程度都逐漸與國外試劑相媲美。

4.3 分子診斷

分子診斷是主要利用分子生物學(xué)檢測方法，檢測人體遺傳物質(zhì)（DNA）的含量的變化或結(jié)構(gòu)的改變，從而預(yù)測患者可能罹患某種疾病[3]。分子診斷在國外與國內(nèi)處于同步發(fā)展時期，對感染初期和有可能發(fā)生的基因性疾病具有獨特的檢測優(yōu)勢，其技術(shù)主要應(yīng)用于傳染性疾病檢測、腫瘤檢測、產(chǎn)前及遺傳病的檢測。

分子診斷技術(shù)一般認(rèn)為是經(jīng)歷了4個階段：第1階段，熒光原位雜交技術(shù)，20世紀(jì)80年代在美國主要應(yīng)用于產(chǎn)前診斷，但是其操作較為復(fù)雜且成本較高，應(yīng)用的領(lǐng)域比較局限；第2階段，20世紀(jì)90年代開始發(fā)展起來的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)，其中熒光PCR定量檢測、操作簡單、污染少、結(jié)果直觀，在臨床診斷中應(yīng)用較為廣泛；第3階段，基因芯片技術(shù)，能夠?qū)崿F(xiàn)高通量檢測，準(zhǔn)確度高，但靈活性較低，目前主要應(yīng)用于產(chǎn)前診斷、遺傳病診斷等；第4階段，基因測序技術(shù)，目前應(yīng)用最為廣泛的就是無創(chuàng)產(chǎn)前診斷、遺傳性腫瘤篩查及腫瘤個體化用藥指導(dǎo)等方面的應(yīng)用[2]。

得益于IVD技術(shù)的飛速發(fā)展，以分子生物技術(shù)為代表的新技術(shù)為醫(yī)療改革帶來了新的契機(jī)，蛋白類、核酸類診斷試劑的需求逐年提升，使我國的IVD試劑行業(yè)實現(xiàn)了高增長的態(tài)勢，迎來第2次黃金發(fā)展期[4]。我國人口眾多，消費水平也逐步提升，將促進(jìn)IVD產(chǎn)品的消耗，未來的市場潛力巨大[5]。

分子診斷將是未來發(fā)展最有前景、最為廣闊的診斷技術(shù)。它主要檢測患者體內(nèi)DNA結(jié)構(gòu)和表達(dá)水平的變化，預(yù)測有可能發(fā)生的疾病，比生化診斷和免疫診斷具有更高的準(zhǔn)確性和前瞻性，能夠預(yù)警疾病的發(fā)生。分子診斷目前應(yīng)用最廣泛的領(lǐng)域是產(chǎn)前診斷，通過母體內(nèi)胎兒染色體的結(jié)構(gòu)或數(shù)量的變化，預(yù)測胎兒可能存在的出生缺陷，為家庭提早做一個警示。

未來，分子診斷逐步廣泛應(yīng)用于個性化定制。通過遺傳物質(zhì)分析技術(shù)，將個體的整個基因組進(jìn)行全面檢測與解析，預(yù)測該個體今后幾年內(nèi)的某種疾病的患病風(fēng)險或問題遺傳信息傳遞給下一代過程中可能導(dǎo)致的潛在威脅；靶向藥物的問世，使疾病的治療更加精準(zhǔn)，與分子診斷液體活檢相結(jié)合，使治療過程更加便捷，減少誤診和漏診的發(fā)生。

4.4 POCT技術(shù)

即時診斷（Point of Care Testing，POCT），是指可在病人旁進(jìn)行的快速診斷技術(shù)，無需在檢驗科或中心實驗室檢測，簡化了操作程序，能夠在短時間內(nèi)獲得樣本的檢測結(jié)果，用于疾病的輔助診斷，對于急性病癥有很好的協(xié)助作用。該技術(shù)是從免疫診斷中劃分出的一個可用于快速診斷的新技術(shù)。它的優(yōu)勢是隨到隨測檢測時間短，檢測空間不受限制，儀器操作簡單。該技術(shù)應(yīng)用疾病的初篩和輔助診斷，可在臨床科室、急診、基層社區(qū)等廣泛使用。與專業(yè)實驗室診斷相比，POCT在診斷時間、樣本用量、樣本種類、試劑便利性和操作者要求等方面都具有較大優(yōu)勢。

4.5 微生物檢測

微生物診斷是指從病人的血液、尿液、痰液、穿刺液（胸腹水、關(guān)節(jié)液、心包液）、腦脊液、化膿及創(chuàng)傷口等處獲取原液，進(jìn)行培養(yǎng)，鑒定微生物的種類并確定治療藥物。2017年全球微生物診斷市場規(guī)模近200億美元，而中國的發(fā)展明顯低于平均水平。目前得益于國家政策層面的支持，微生物診斷正在加速發(fā)展，尤其是抗生素使用重災(zāi)區(qū)的嬰幼兒領(lǐng)域。國內(nèi)微生物檢測市場仍舊由國外產(chǎn)品占據(jù)主導(dǎo)地位。

傳統(tǒng)微生物培養(yǎng)主要以生化檢測為主，過程較為復(fù)雜，耗時長，不能滿足臨床需求，由于對于危重病人的治療不具有優(yōu)勢，為了解決此問題，各種基于自動化培養(yǎng)和藥敏系統(tǒng)不斷涌現(xiàn)，操作更為簡單，自動化程度高，提高了工作效率和檢測準(zhǔn)確性，為臨床的診斷、治療提供了科學(xué)依據(jù)[6]。

目前，相較于傳統(tǒng)的微生物實驗室培養(yǎng)方法，常見的微生物診斷技術(shù)是免疫學(xué)診斷、分子診斷、生物芯片檢測及質(zhì)譜檢測等。免疫學(xué)診斷是基于抗原抗體的反應(yīng)檢測病原微生物，檢測方法更加簡單，常見的有酶聯(lián)免疫法和酶聯(lián)免疫斑點法，可從單細(xì)胞水平檢測分泌抗體或細(xì)胞因子的細(xì)胞[7]。分子診斷技術(shù)是近年來發(fā)展起來的新技術(shù)，通過檢測微生物的基因從而獲得準(zhǔn)確的檢測結(jié)果，例如常見的分子診斷技術(shù)有DNA分子中“鳥嘌呤+胸嘧啶（G+C）”百分含量的測定、DNA—DNA雜交、核酸探針技術(shù)、核酸擴(kuò)增技術(shù)等[8]。生物芯片檢測技術(shù)主要是將生物大分子固定在尼龍膜支持物上，例如基因片段和蛋白質(zhì)，可以形成生物分子點陣，在生物分子和芯片探針分子交互作用之后，可以對探針分子雜交信號強度進(jìn)行檢測，檢測藥品分子數(shù)量和序列信號，檢測速率高[9]。生物傳感器檢測技術(shù)借助電化學(xué)和生物化學(xué)反應(yīng)原理，該技術(shù)所應(yīng)用的電信號主要是轉(zhuǎn)化于生化反應(yīng)信號，能夠放大電信號并實現(xiàn)模數(shù)轉(zhuǎn)換，可以對被測物質(zhì)的濃度進(jìn)行檢測[9]。質(zhì)譜檢測技術(shù)，由于不同細(xì)菌的蛋白質(zhì)指紋圖譜不同，并且相同細(xì)菌的蛋白質(zhì)指紋圖譜較為相似，因此可以通過該項技術(shù)快速檢測和鑒定細(xì)菌[9]。

5 結(jié)語

國內(nèi)IVD未來要向著自動化、快速化、超高分析靈敏度、檢測高通量、檢測微創(chuàng)或無創(chuàng)化方向發(fā)展；同時，要保證上游原料的供應(yīng)，提高儀器和試劑的研發(fā)能力，將前沿技術(shù)融入到產(chǎn)品研發(fā)中心中，減少進(jìn)口依賴，保證產(chǎn)品質(zhì)量[10]。隨著我國科學(xué)技術(shù)水平的增長，國家對自主創(chuàng)新的大力扶持，每年有大量的專項資金可用于生物、醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，各個企業(yè)除了國家扶持，也加大了研發(fā)資金的投入力度，這將使IVD領(lǐng)域飛速發(fā)展，使得該領(lǐng)域逐步完成進(jìn)口替代，并逐漸打通歐美市場，使“中國制造（Made In China）”在IVD領(lǐng)域占領(lǐng)一席之地。

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