(浙江工業(yè)大學 化學工程學院，浙江 杭州 310014)

異喹啉酮類化合物是一類普遍存在于自然界的重要雜環(huán)化合物，其衍生物具有廣泛的生物活性和獨特的藥理活性，如舒張血管[1]、抗腫瘤[2]、抗菌消炎[3]、抗高血壓[4]和抗心律失常[5]等。關于異喹啉酮類化合物的研究一直是有機合成化學和藥物合成化學領域的研究熱點之一[6]。近年來，已有很多關于異喹啉酮類化合物合成方法的報道，由最初需要特定結構底物、反應產(chǎn)率較低和選擇性較差的重排反應[7-9]，如異喹啉N氧化物的重排、Schmidt重排、Curtius重排、Pummerer重排和Beckmann重排等，到反應高效、條件溫和、價格昂貴的過度金屬催化反應[10-14]，如鈀、酮、釕、銠、鎳等。關于異喹啉酮類化合物的合成方法研究從未間斷，開發(fā)簡單高效的異喹啉酮類化合物合成方法將長期備受關注。而含碳碳三鍵的分子內(nèi)環(huán)化反應是構建各種雜環(huán)的有效方法。當碳碳三鍵周圍有親核基團，如氮、氧原子時，可以發(fā)生對炔基的親核加成或金屬催化反應，實現(xiàn)含氮或含氧雜環(huán)的構建[15-17]。該類方法具有原料簡單易得、反應條件溫和等特點，其中含炔基的底物通?？梢酝ㄟ^經(jīng)典的Sonogashira偶聯(lián)反應得到。目前，關于該類方法的報道主要是以氮、氧原子作為親核基團，而以碳負離子作為親核基團進攻炔基完成環(huán)合的報道不多。2015年，Chen等[18]報道了DBU促進鄰炔丙醇苯甲酰胺化合物制備異喹啉酮化合物的方法，實現(xiàn)了以碳負離子作為親核基團完成對炔基的親核加成反應，得到異喹啉酮化合物。

本研究以鄰碘苯甲酸為起始原料，經(jīng)過酰胺化反應得到鄰碘苯甲酰胺化合物，再與含炔基化合物在鈀、銅金屬催化下發(fā)生Sonogashira偶聯(lián)反應，最后在強堿NaH作用下實現(xiàn)關環(huán)，得到一系列異喹啉酮類化合物，反應線路簡單高效，易于引入多種目標基團。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

AVANCE III 500 MHz 型核磁共振譜儀，Bruker;Agilent 1200-6210型TOF LC /MS，Agilent;R-210型旋轉蒸發(fā)儀，BUCHI;EL204型電子天平，梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司。

苯乙炔，DBU(AR，百靈威試劑)；二氯亞砜、碘化亞銅、氫化鈉(AR，阿拉丁試劑)；氯化鈉、碳酸鉀、無水硫酸鎂(AR，上海四赫維化工有限公司)；三乙胺、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇(AR,上海凌峰化學試劑有限公司)；PdCl2(PPh3)2，t-BuOK(實驗室自制)；氮氣(99.999%，今工氣體有限公司)。所用溶劑均按常規(guī)方法進行除水處理。

1.2 實驗過程

N-芳基-3,4-二取代異喹啉酮類化合物的反應線路為

1.2.1 鄰炔苯甲酰胺化合物2的合成

N2保護和室溫條件下，向50 mL干燥的兩口燒瓶中分別加入鄰碘苯甲酰胺化合物1(1 mmol)，苯乙炔(1.2 mmol)，PdCl2(PPh3)2(0.05 mmol)，CuI(0.05 mmol)，再分別加入乙腈和三乙胺各3 mL，開始攪拌后，逐漸升溫至80 ℃，TLC監(jiān)測反應進程，反應時間約4 h。反應結束后，旋蒸濃縮，加入飽和氯化鈉水溶液和乙酸乙酯進行萃取，無水硫酸鎂干燥，旋蒸濃縮，柱層析，淋洗劑為：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1，得到鄰炔苯甲酰胺化合物2。

1.2.2 N-芳基-3-酯基-3,4-二取代異喹啉-1(2H)-酮化合物3的合成

N2保護條件下，向25 mL干燥的兩口燒瓶中加入鄰炔苯甲酰胺化合物2(0.3 mmol)，乙腈2 mL，開始攪拌，直到化合物2溶解后再加入4當量的NaH，50 ℃條件下繼續(xù)攪拌，TLC監(jiān)測反應進程，反應時間約1 h。反應結束后，將反應液濃縮，加入飽和氯化鈉水溶液和乙酸乙酯進行萃取、無水硫酸鎂干燥、濃縮、TLC分離，得到N-芳基-3-酯基-3,4-二取代異喹啉-1(2H)-酮化合物3。

2 結果與討論

2.1 成環(huán)條件的優(yōu)化

選擇合適的堿是以碳負離子作為親核基團進攻碳碳三鍵完成分子內(nèi)環(huán)化反應的關鍵。以2a作為環(huán)合目標產(chǎn)物，考察不同的堿、溶劑和反應時間對環(huán)合目標產(chǎn)物產(chǎn)率的影響，從而篩選出最優(yōu)反應條件，篩選結果見表1。

表1 成環(huán)條件的優(yōu)化1)Tabel 1 Optimization of conditions for cyclization

注：1) 反應條件為底物0.3 mmol，堿4 當量，溶劑2 mL，50 ℃，N2；2) 反應條件為底物0.3 mmol，堿5 當量，溶劑2 mL，50 ℃，N2。

從表1中可以看出：當以CH3CN為溶劑，50 ℃時，選擇DBU，K2CO3，Et3N作為堿，即使反應12 h，升高溫度都只有痕量目標產(chǎn)物生成(序號1，2，3)；嘗試加大堿性，當選擇t-BuOK作為堿，反應1 h，目標產(chǎn)物產(chǎn)率為20%(序號4)；而選擇NaH作為堿時，同樣反應了1 h，目標產(chǎn)物的產(chǎn)率有了較大幅度的提升(序號5)；接著將堿的當量提升到5當量(序號6)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率沒有明顯提升。于是，確定使用NaH作為堿，反應時間為1 h，隨后對溶劑進行了簡單篩選(序號7，8，9)，最終確定了最優(yōu)的反應條件：50 ℃，NaH(4當量)作為堿，CH3CN作為溶劑，反應時間為1 h。

2.2 底物拓展

根據(jù)最優(yōu)反應條件，接下來嘗試對帶有不同取代基的底物進行拓展，結果如表2所示。結果表明：含不同取代基的R1對環(huán)合產(chǎn)率的影響較大，當R1為吸電子基時比供電子基的產(chǎn)率要高，其中以間位氯取代產(chǎn)率最高。

表2 成環(huán)反應底物拓展1)Table 2 The substrate expansion of cyclization

注：1) 反應條件為底物0.3 mmol，NaH 4 當量，CH3CN 2 mL，50 ℃，反應時間1 h，N2。

2.3 反應機理討論

將結構3化合物作為環(huán)合目標產(chǎn)物進行條件篩選，最終發(fā)現(xiàn)在NaH作用下，產(chǎn)物產(chǎn)率較高。其可能的反應路徑是結構2化合物在NaH作用下生成碳負離子，隨后進攻炔基上靠近苯環(huán)的碳，生成環(huán)合產(chǎn)物，進一步在NaH作用下發(fā)生環(huán)外雙鍵異構，得到目標環(huán)合結構3化合物，可能的反應機理為

2.4 產(chǎn)物表征

4-芐基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-乙酸乙酯(2a)：黃色固體(56%)；1H NMR(500 MHz, CDCl3):δ為8.51 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.65 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.62 (td,J1=8.0 Hz,J2=1.2 Hz, 1H), 7.55-7.43 (m, 6H), 7.34-7.29 (m, 4H), 7.22 (t,J=6.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.87 (q,J=7.2 Hz, 2H), 0.87 (t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ為163.4, 161.5, 139.0, 138.8, 136.1, 135.2, 132.9, 129.0, 128.8, 128.7, 128.6, 128.1, 127.9, 126.8, 126.4, 124.8, 113.0, 62.0, 34.0, 13.4; HRMS-ESI: [M+H]+理論值C25H22NO3384.160 0, 實測值384.159 7。

4-(4-甲基芐基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-乙酸乙酯(2b)：黃色固體(49%)；1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ為8.51 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.67 (d,J=8.1 Hz, 1H), 7.62 (t,J=7.2 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.45 (d,J=7.7 Hz, 3H), 7.22 (d,J=7.8 Hz, 2H), 7.12 (d,J=7.7 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.88 (q,J=7.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 0.89 (t,J=7.1 Hz, 3H)；13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ為163.4, 161.5, 138.8, 136.1, 135.9, 135.0, 132.8, 129.3,129.0, 128.8, 128.7, 128.6, 128.0, 127.8, 126.8, 124.8, 113.2, 61.9, 33.6, 21.0, 13.4;HRMS-ESI: [M+H]+理論值C26H24NO3398.175 6, 實測值398.174 1。

4-(4-氯芐基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-乙酸乙酯(2c)：黃色固體(40%)；1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ為8.52 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.63 (dt,J1=7.6 Hz,J2=1.2 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.50 (d,J=7.8 Hz, 2H), 7.46 (d,J=7.3 Hz, 1H), 7.43 (d,J=7.3 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.87 (q,J=7.2 Hz, 2H), 0.87 (t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ為163.3, 161.5, 138.7, 137.5, 135.8, 135.4, 133.0, 132.3, 129.5, 129.1, 128.9, 128.8, 128.1, 126.9, 124.6, 112.5, 62.1, 33.4, 13.4; HRMS-ESI: [M+H]+理論值C25H21ClNO3418.121 0, 實測值418.121 2。

4-芐基-1-氧代-2-(對甲苯基)-1,2-二氫異喹啉-3-乙酸乙酯(2d)：黃色膠體(54%);1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ為8.51 (dd,J1=7.8 Hz,J2=1.1 Hz, 1H), 7.64 (d,J=8.1 Hz, 1H), 7.61 (td,J1=8.1 Hz,J2=1.3 Hz, 1H), 7.52 (dt,J1=7.4 Hz,J2=1.5 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 8H), 7.21 (t,J=6.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.91 (q,J=7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 0.91 (t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ為163.5, 161.7, 139.0, 138.8, 136.1, 135.4, 132.8, 129.6, 128.7, 128.6, 128.5, 128.1, 127.8, 126.8, 126.4, 124.7, 112.6, 61.9, 34.0, 21.2, 13.4; HRMS-ESI: [M+H]+理論值C26H24NO3398.175 6, 實測值398.176 3。

4-芐基-2-(4-氯苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-3-乙酸乙酯(2e)：黃色固體(67%):1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ為8.50 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.54 (t,J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J=8.5 Hz, 2H), 7.39 (d,J=8.5 Hz, 2H), 7.31 (d,J=4.3 Hz, 4H), 7.24-7.21 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.94 (q,J=7.1 Hz, 2H), 0.94 (t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ為163.2, 161.4, 138.8, 137.2, 136.0, 134.8, 134.7, 133.0, 130.2, 129.2, 128.7, 128.6, 128.1, 126.7, 126.5, 124.9, 113.4, 62.1, 34.0, 13.5; HRMS-ESI: [M+H]+理論值C25H21ClNO3418.121 0, 實測值418.119。

4-芐基-2-(4-溴苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-3-乙酸乙酯(2f)：黃色固體(66%):1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ為8.49 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.64 (d,J=8.6 Hz, 4H), 7.54 (dt,J1=7.3 Hz,J2=1.6 Hz, 1H), 7.33 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.30 (d,J=4.4 Hz, 4H), 7.24-7.20 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.94 (q,J=7.1 Hz, 2H), 0.94 (t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ為163.3, 161.4, 138.9, 137.8, 136.0, 134.7, 133.1, 132.2, 130.5, 128.7, 128.6, 128.1, 126.7, 126.5, 124.9, 122.9, 113.5, 62.2, 34.0, 13.5; HRMS-ESI: [M+H]+理論值C25H21BrNO3462.070 5, 實測值462.069。

4-芐基-1-氧代-2-(間甲苯基)-1,2-二氫異喹啉-3-乙酸乙酯(2g)：黃色固體(44%):1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ為8.51 (d,J=7.3 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.53 (dt,J1=7.3 Hz,J2=1.5 Hz, 1H), 7.38 (t,J=8 Hz, 1H), 7.31 (d,J=6.8 Hz, 4H), 7.26-7.22 (m, 4H), 4.14 (s, 2H), 3.92-3.87 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 0.89 (t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ為163.4, 161.6, 139.1, 139.0, 138.6, 136.1, 135.3, 132.8, 129.6, 129.4, 128.8, 128.7, 128.6, 128.1, 127.8, 126.8, 126.4, 125.7, 124.8, 112.8, 61.9, 34.0, 21.3, 13.4; HRMS-ESI: [M+H]+理論值C26H24NO3398.175 6, 實測值398.173 9。

4-芐基-2-(3-氯苯基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-3-乙酸乙酯(2h)：黃色固體(80%):1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ為8.50 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.54 (dt,J1=7.3 Hz,J2=1.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d,J=5.1 Hz, 2H), 7.35 (td,J1=4.5 Hz,J2=1.9 Hz, 1H), 7.31 (d,J=4.4 Hz, 4H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.95 (q,J=7.0 Hz, 2H), 0.94 (t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ為163.2, 161.3, 139.8, 138.8, 136.0, 134.6, 133.1, 130.0, 129.3, 129.1, 128.6, 128.1, 127.1, 126.6, 126.5, 124.9, 113.5, 62.2, 34.0, 13.4; HRMS-ESI: [M+H]+理論值C25H21ClNO3418.121 0, 實測值418.120 3。

3 結 論

成功建立了一種以碳負離子作為親核基團進攻炔基完成環(huán)合反應得到異喹啉酮類化合物的方法，以鄰碘苯甲酰胺化合物與含炔基化合物在鈀、銅金屬催化下發(fā)生Sonogashira偶聯(lián)反應得到多取代的鄰炔苯甲酰胺乙酸酯化合物，隨后在NaH促進作用下生成了相應的N-芳基-3-酯基-3,4-二取代異喹啉-1(2H)-酮化合物。該方法不僅具有操作簡單、原料簡單易得和反應條件溫和等優(yōu)點，更重要的是易于引入多種取代基團，為異喹啉酮類化合物的結構修飾和衍生化發(fā)展提供了一種十分有效的方法。