(浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 310014)

咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物具有廣泛的生物活性[1-3],萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮在抗MCF-70乳腺癌方面表現(xiàn)出很好的生物活性[4],而且常應(yīng)用于光電領(lǐng)域[5-6],近年來一直受到化學(xué)家的廣泛關(guān)注。由于1,4-萘醌與2-氨基吡啶有較高的反應(yīng)活性,導(dǎo)致1,4-萘醌與2-氨基吡啶在反應(yīng)體系中會生成2-(2-吡啶氨基)-1,4-萘醌、萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮以及萘并[2′,3′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-6,11-二酮等產(chǎn)物。萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮的合成通常需要以含不同取代基的1,2-萘醌、2,3-二氯-1,4-萘醌等為原料[7],但是這些方法的原子利用率較低。自1966年來,利用過渡金屬鈀催化的碳—氫鍵乙酰化過程成為苯合成苯酚類物質(zhì)的重要手段之一[8-9]。劉運奎小組報道了鈀催化的喹喔啉基導(dǎo)向的鄰位碳—氫鍵乙酸化反應(yīng)[10]。筆者以1,4-萘醌與2-氨基吡啶為原料,Pd(OAc)2為催化劑,醋酸銅為氧化劑,通過萘醌鈀催化的C—H活化反應(yīng)高選擇性地合成了萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮類化合物。

1 實驗部分

1.1 實驗儀器與試劑

儀器：Bruker Advance Ⅲ 500 MHz型核磁共振儀 (TMS作為內(nèi)標(biāo), CDCl3或DMSO-d6作為溶劑) 柱色譜為柱層析硅膠 (200～300 目硅膠), 所有反應(yīng)均在常規(guī)玻璃儀器中進(jìn)行, 采用磁力攪拌。

主要試劑：1,4-萘醌、各類不同取代基的2-氨基吡啶、醋酸鈀、各類銅鹽、各類有機溶劑 (所有試劑均為市售分析純或化學(xué)純)。

1.2 實驗方法

1,4-萘醌與2-氨基吡啶反應(yīng)的通用實驗操作。在25 mL的反應(yīng)管中依次加入1,4-萘醌Ⅰa(0.079 0 g, 0.5 mmol),2-氨基吡啶Ⅱa(0.094 0 g, 1 mmol), 醋酸鈀 (0.000 8 g, 摩爾分?jǐn)?shù)7.5%), 醋酸銅 (0.100 0 g, 0.5 mmol), 加入2 mL的溶劑, 在80 ℃下反應(yīng)8 h, 反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)品用柱層析分離得到0.090 5 g純品Ⅲa, 產(chǎn)率73%,其中柱層析分離時使用的淋洗液為V(乙酸乙酯)∶V(石油醚,60～90 ℃)=1∶1。

部分產(chǎn)物表征如下:

1) 萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮(Ⅲa)

黃色固體, 產(chǎn)率73%, 熔點>300 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ=9.22 (d,J=6.5 Hz, 1H), 8.12 (d,J=7.4 Hz, 1H), 8.05～7.92 (m, 2H), 7.88～7.74 (m, 2H), 7.60 (t,J=7.2 Hz, 1H), 7.40 (t,J=5.5 Hz, 1H)。

2) 11-甲基萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮(Ⅲb)

橙色固體, 產(chǎn)率33%, 熔點=268～269 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ=9.14 (d,J=6.6 Hz, 1H), 8.22 (d,J=7.7 Hz, 1H), 8.11 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.68 (t,J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (t,J=8.2 Hz, 1H), 7.42 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.09 (t,J=6.9 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H).13C NMR (126 MHz, CDCl3):δ為182.27, 167.32, 153.59, 150.57, 135.18, 131.72, 131.32, 130.85, 130.55, 129.97, 128.75, 126.71, 124.76, 120.99, 116.65, 16.85。

3) 11-氟代萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮(Ⅲc)

橙色固體, 產(chǎn)率25%, 熔點>300 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ=9.16 (d,J=6.5 Hz, 1H), 8.31 (d,J=7.7 Hz, 1H), 8.17 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.74 (t,J=7.4 Hz, 1H), 7.57 (t,J=7.4 Hz, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.17 (t,J=9.3 Hz, 1H)。HRMS (ESI)m/zC15H8FN2O2([M+H]+) 理論值267.057 0, 檢測值267.058 0。

4) 11-氯代萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮(Ⅲd)

橙色固體, 產(chǎn)率47%, 熔點>300 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ=9.26 (d,J=5.6 Hz, 1H), 8.32 (d,J=7.7 Hz, 1H), 8.15 (d,J=7.7 Hz, 1H), 7.76～7.65 (m, 2H), 7.55 (t,J=7.6 Hz, 1H), 7.19～7.11 (m, 1H)。13C NMR (126 MHz, CDCl3):δ為181.46, 167.99, 154.05, 147.81, 135.48, 131.10, 131.08, 130.93, 130.74, 130.30, 127.39, 125.31, 124.61, 121.49, 116.35。

5) 9-溴代萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮(Ⅲe)

橙色固體, 產(chǎn)率68%, 熔點=267～268 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ=9.45 (s, 1H), 8.23～8.07 (m, 2H), 7.79～7.66 (m, 3H), 7.56 (t,J=7.6 Hz, 1H)。13C NMR (126 MHz, CDCl3):δ為181.51, 167.73, 154.12, 148.79, 135.50, 135.40, 131.18, 131.03, 130.84, 130.35, 129.04, 124.83, 120.42, 118.66, 111.42。

6) 萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-5,6-二酮(Ⅲf)

黃色固體, 產(chǎn)率38%, 熔點>300 ℃。1H NMR (500 MHz, DMSO) :δ=9.49 (d,J=6.6 Hz, 1H), 8.91 (d,J=4.4 Hz, 1H), 8.18 (d,J=6.8 Hz, 1H), 8.03 (d,J=6.8 Hz, 1H), 7.84 (t,J=7.5 Hz, 1H), 7.65 (t,J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (t,J=6.6 Hz, 1H)。

7) 萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]喹啉-12,13-二酮(Ⅲg)

黃色固體, 產(chǎn)率13%, 熔點>300 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ=9.86 (d,J=8.8 Hz, 1H), 8.28 (d,J=7.6 Hz, 1H), 8.14 (d,J=6.9 Hz, 1H), 7.95 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.88 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.77～7.68 (m, 2H), 7.63 (t,J=7.5 Hz, 1H), 7.53 (t,J=7.6 Hz, 1H)。

8) 蒽并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-6,7-二酮(Ⅲh)

橙色固體, 產(chǎn)率10%, 熔點>300 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ=9.38 (d,J=7.7 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.07～7.92 (m, 2H), 7.85 (d,J=8.9 Hz, 1H), 7.75～7.64 (m, 2H), 7.60 (t,J=8.1 Hz, 1H), 7.22 (t,J=6.8 Hz, 1H)。13C NMR (126 MHz, CDCl3):δ為182.25, 168.21, 157.04, 154.48, 150.63, 136.17, 133.49, 132.46, 130.71, 130.32, 129.23, 129.12, 128.52, 128.18, 126.42, 125.19, 117.96, 116.35. HRMS (ESI)m/zC19H10N2O2Na ([M+Na]+) 理論值321.064 0, 檢測值321.065 8。

9) 2-亞氨基-1,3-二苯基-2,3-二氫-1H-萘并[1,2-d]咪唑-4,5-二酮(Ⅲi)

紫色固體, 產(chǎn)率65%, 熔點=251～252 ℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ=8.05 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.99 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.7～7.52 (m, 6H), 7.50～7.34 (m, 5H), 7.12 (t,J=7.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H)。13C NMR (126 MHz, CDCl3):δ為182.26, 165.30, 152.11, 151.14, 137.90, 134.98, 133.14, 131.82, 130.25, 130.15, 130.03, 129.68, 129.59, 129.23, 127.19, 124.06, 123.89, 123.59。HRMS (ESI)m/zC23H15N3O2Na([M+Na]+) 理論值388.106 2, 檢測值388.106 8。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

采用1,4-萘醌Ⅰa和2-氨基吡啶Ⅱa作為模型底物, 研究萘醌鈀催化的C—H活化反應(yīng)高選擇性地合成萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮。0.5 mmol的1,4-萘醌, 0.75 mmol的2-氨基吡啶, 摩爾分?jǐn)?shù)為10%的Pd(OAc)2為催化劑, 0.5 mmol的Cu(OAc)2為氧化劑, 在乙酸溶液中80 ℃條件下反應(yīng)8 h, 以49%的產(chǎn)率得到目標(biāo)化合物Ⅲa(表1, 序號1)，其反應(yīng)式為

在此基礎(chǔ)上，首先對催化劑的量進(jìn)行了篩選, 當(dāng)Pd(OAc)2摩爾分?jǐn)?shù)從10%降低到7.5%時, 產(chǎn)率提升到69%, 進(jìn)一步降低催化劑的量, 產(chǎn)率有所下降 (表1, 序號2, 3)。以摩爾分?jǐn)?shù)為7.5%的 Pd(OAc)2為催化劑, 考察了配體對反應(yīng)的影響, 實驗結(jié)果表明: 配體的加入不能促進(jìn)該反應(yīng)的發(fā)生, 得到的目標(biāo)化合物產(chǎn)率反而較低 (表1, 序號4, 5)。

為考察不同溶劑對反應(yīng)的影響, 對表中序號為6～9的溶劑依次進(jìn)行篩選, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在乙醇、乙腈和二甲基亞砜中目標(biāo)化合物的產(chǎn)率極低, 而N,N-二甲基甲酰胺作溶劑時幾乎觀察不到目標(biāo)化合物的生成, 最終選擇乙酸作為溶劑。在摩爾分?jǐn)?shù)為7.5%的Pd(OAc)2為催化劑, 乙酸為溶劑的條件下, 考察了氧化劑的量對反應(yīng)的影響, 實驗結(jié)果表明: 增加Cu(OAc)2的量至1.5當(dāng)量時, 產(chǎn)率維持在69%, 減少Cu(OAc)2的量至0.5當(dāng)量時, 目標(biāo)化合物的產(chǎn)率僅有49% (表1, 序號10, 11)。進(jìn)一步考察了2-氨基吡啶的量對反應(yīng)的影響, 2-氨基吡啶增加至2當(dāng)量時, 目標(biāo)化合物的產(chǎn)率上升到了73%, 進(jìn)一步增加2-氨基吡啶的量, 產(chǎn)率沒有得到提升 (表1, 序號12, 13)。在此基礎(chǔ)上探究溫度對反應(yīng)的影響，結(jié)果表明：升高或降低反應(yīng)溫度, 產(chǎn)物產(chǎn)率均略有下降, 80 ℃條件下更有利于反應(yīng)的進(jìn)行 (表1, 序號 14, 15)。優(yōu)化后得出的最佳反應(yīng)條件：0.5 mmol 1,4-萘醌、1 mmol 2-氨基吡啶、摩爾分?jǐn)?shù)7.5%的Pd(OAc)2、0.5 mmol Cu(OAc)2, 乙酸為溶劑在80 ℃條件下反應(yīng)8 h。

表1 1,4-萘醌與2-氨基吡啶環(huán)合反應(yīng)條件優(yōu)化1)

Table 1 Optimization of reaction condition of 1,4-naphthoquinone with 2-aminopyridine

序號2-氨基吡啶當(dāng)量醋酸鈀的摩爾分?jǐn)?shù)/%醋酸銅當(dāng)量溶劑溫度/℃產(chǎn)率2)/%11.510.01.0HOAc804921.57.51.0HOAc806931.55.01.0HOAc806043)1.57.51.0HOAc804554)1.57.51.0HOAc805761.57.51.0EtOH801571.57.51.0CH3CN801281.57.51.0DMSO801391.57.51.0DMF80-101.57.51.5HOAc8069111.57.50.5HOAc8049122.07.51.0HOAc8073132.57.51.0HOAc8073142.07.51.0HOAc6051152.07.51.0HOAc10066

注：1) 反應(yīng)條件為Ⅰa(0.5 mmol),Ⅱa,醋酸鈀,醋酸銅,溶劑(2 mL),在反應(yīng)管中磁力攪拌反應(yīng);2) 產(chǎn)率為分離產(chǎn)率;3) 1,10-菲啰啉為配體;4) 三苯基膦為配體。

2.2 底物的拓展

在上述最優(yōu)的條件下,對該合成方法的普適性進(jìn)行了考察,嘗試了不同底物Ⅱ的反應(yīng), 得到相應(yīng)的產(chǎn)物，即

含不同取代基的2-氨基吡啶都能以良好的產(chǎn)率得到相對應(yīng)的萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮衍生物。5-溴-2-氨基吡啶反應(yīng)活性較高, 產(chǎn)率為68%, 而3位取代的2-氨基吡啶的產(chǎn)率較低, 其中3-甲基(33%)、3-F(25%)、3-Cl(47%), 可能由于3位取代的位阻效應(yīng)使得反應(yīng)活性降低, 從而產(chǎn)率下降。進(jìn)一步考察了2-氨基嘧啶與2-氨基喹啉參與的反應(yīng), 發(fā)現(xiàn)反應(yīng)能夠順利得到產(chǎn)物(Ⅲg, Ⅲf), 但產(chǎn)率不高。嘗試?yán)门c2-氨基吡啶具有相同反應(yīng)位點的1,3-二苯基胍參與反應(yīng), 得到的目標(biāo)化合物(Ⅲi)產(chǎn)率較高，達(dá)到68%。同時也考察了1,4-蒽醌與2-氨基吡啶的反應(yīng), 也能得到目標(biāo)產(chǎn)物Ⅲh。

參照文獻(xiàn)報道過的有關(guān)于鈀催化苯生成苯酚類化合物的反應(yīng)[11-12], 推測1,4-萘醌與2-氨基吡啶在合成萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮過程中可能經(jīng)歷了如下的反應(yīng)歷程, 首先1,4-萘醌與2-氨基吡啶反應(yīng), 經(jīng)醋酸鈀對C—H鍵的活化, 配體交換, 對鈀進(jìn)行還原消除的同時, 對乙?；?fù)離子進(jìn)行親核加成反應(yīng), 在羰基的α位引入一個乙?；? 之后轉(zhuǎn)換成為羥基, 再經(jīng)過氧化過程得到了目標(biāo)化合物，即

3 結(jié) 論

以醋酸鈀為催化劑, 醋酸銅為氧化劑，借鑒鈀催化的C—H鍵乙酰化過程的環(huán)合反應(yīng)直接以1,4-萘醌與2-氨基吡啶為原料制備一系列具有潛在生物活性的的萘并[1′,2′:4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二酮衍生物。該合成路線得到的目標(biāo)化合物不僅收率更高, 而且直接以1,4-萘醌與2-氨基吡啶為原料, 原子經(jīng)濟(jì)性高、簡便、底物適用性好。