戴永娜，王作順

(1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193； 2. 天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120)

水液代謝的過程涉及五臟六腑一系列生理功能，如《素問·經(jīng)脈別論》中記載：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行。[1]”機(jī)體的水液運(yùn)化是生長(zhǎng)壯老已過程中的重要環(huán)節(jié)，并始終充于人身而濡養(yǎng)滋潤(rùn)，其所涉及的臟腑如胃、脾、肺、三焦、腎、膀胱等，一臟或一腑氣機(jī)停滯不暢，則水液運(yùn)化隨之失司而生變，水停為邪，進(jìn)展為新的疾患[2]。水液代謝障礙疾病主要因外感邪氣或內(nèi)傷雜病損傷水液代謝途徑中的某一或多個(gè)環(huán)節(jié)，水液不循常路，或臟腑自病，或變生他病。

《金匱要略》中水液代謝障礙疾病主要涉及《痙濕暍病脈證治第二》中的濕病、《痰飲咳嗽病脈證并治第十二》中的痰飲病、《水氣病脈證并治第十四》中的水氣病。仲景開水液辨證之先河，分病列證，除了脈證細(xì)則，治則方面也分篇各有側(cè)重[3]。近代研究者對(duì)該類病證的證治源流及病因病機(jī)已有較為詳細(xì)的闡述，而對(duì)藥物規(guī)律研究較少。因中藥其可隨用量、配伍而顯現(xiàn)不同功效，且水液病三篇具有相似方劑和藥物組成，但其主治病證卻不同，故而從藥物應(yīng)用規(guī)律方面探討仲景思想，對(duì)臨床使用具有參考價(jià)值。

1 研究對(duì)象

《金匱要略》中并未明確提出水液病概念，對(duì)于該病的論述分散在各個(gè)章節(jié)，主以濕病、痰飲病、水氣病三篇分別論述水液代謝障礙引起的疾病。以治則分類將三篇中的方劑分為發(fā)汗劑、利小便劑、攻逐水飲劑三類，其中發(fā)汗劑包括麻黃加術(shù)湯、麻黃杏仁薏苡甘草湯、桂枝附子湯、白術(shù)附子湯、甘草附子湯、大青龍湯、小青龍湯、越婢湯、越婢加術(shù)湯、甘草麻黃湯、麻黃附子湯、桂枝加黃芪湯、桂枝去芍藥加麻黃細(xì)辛附子湯13首方劑；利小便劑包括防己黃芪湯、苓桂術(shù)甘湯、木防己湯、澤瀉湯、小半夏湯、己椒藶黃湯、小半夏加茯苓湯、五苓散、《外臺(tái)》茯苓飲、桂苓五味甘草湯、防己茯苓湯11首方劑；攻逐水飲劑包括甘遂半夏湯、十棗湯、木防己去膏加茯苓芒硝湯、厚樸大黃湯4首。共計(jì)28首。

2 方法

2.1 處方的錄入與核對(duì)

將上述篩選的方劑錄入“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)V2.5”軟件，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。單人完成錄入后進(jìn)行專人再次審核，以確保數(shù)據(jù)源的準(zhǔn)確性，為數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的可靠性提供保障。

2.2 數(shù)據(jù)分析

通過軟件中“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”功能，進(jìn)行用藥規(guī)律分析：

1) 提出數(shù)據(jù)源，提取全部濕病、痰飲病、水液病三篇28首方劑；

2) 藥物使用“頻次統(tǒng)計(jì)”，將所有方劑中每味藥物的出現(xiàn)頻次從大到小進(jìn)行排序，將“頻次統(tǒng)計(jì)”結(jié)果導(dǎo)出為Excel文件；

3) 方劑“組方規(guī)律”分析，“支持度個(gè)數(shù)”即表示在所有藥物中同時(shí)出現(xiàn)的次數(shù)，設(shè)置為5(支持度為20%)，“置信度”設(shè)置為0.6，按照藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小的順序進(jìn)行排序；“規(guī)則分析”即分析所得組合的規(guī)則。

4) “新方分析”，首先選擇合適的相關(guān)度和懲罰度，進(jìn)行聚類分析，選擇“提取組合”，發(fā)現(xiàn)新組方，從而實(shí)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)展示圖。聚類分析核心算法包括改進(jìn)的互信息法[4]、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類[5-6]，新組方核心算法即無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類[7]。

3 結(jié)果

3.1 用藥頻次

表1、2顯示，對(duì)水液病三篇中關(guān)于水液代謝障礙的共28首方劑，包括31味中藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，使用頻次高于2次的有15味藥，使用頻次前五位分別為甘草、桂枝、生姜、白術(shù)、麻黃。所用藥物五味以甘、辛、苦為主；四氣以溫、平、寒為主；歸經(jīng)以肺經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)、心經(jīng)、膀胱經(jīng)、腎經(jīng)為主。

表1 水液病三篇方劑中頻次2次以上的藥物

表2 水液病三篇方劑中藥物四氣五味及歸經(jīng)

3.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律分析

表3顯示，方劑“組方規(guī)律”分析，“支持度個(gè)數(shù)”設(shè)置為5，“置信度”為0.6，按照藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小的順序進(jìn)行排序，得到出現(xiàn)頻次大于5次的組合，共9條且包含8味中藥。

表3 水液病三篇方劑中頻次大于5次的組合

表4圖1顯示，“關(guān)聯(lián)規(guī)則”即當(dāng)出現(xiàn)“->”左側(cè)藥物時(shí)出現(xiàn)右側(cè)藥物的概率為置信度，“方劑規(guī)則分析”分析所得藥對(duì)的用藥規(guī)則共12條。

3.3 基于熵方法的方劑組方規(guī)律分析

3.3.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 表5顯示，根據(jù)方劑數(shù)量結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，進(jìn)行聚類分析，得到水液病三篇方劑中31味中藥兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，將其中關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.02以上的26個(gè)藥對(duì)進(jìn)行列表分析。

表4 水液病三篇方劑中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度>0.6)

圖1 支持度為5，置信度為0.6條件下的網(wǎng)絡(luò)展示圖

3.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析 表6顯示，以改進(jìn)的互信息法的分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度的約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3至4味藥的核心組合，共計(jì)15個(gè)。

表5 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

表6 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的水液病三篇方劑的核心組合

3.3.3 基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析 圖2、3表7、8顯示，在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，提取組合，通過無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類算法，有8個(gè)核心組合，通過藥物網(wǎng)絡(luò)展示分析藥物組合之間的關(guān)系；將表7中的核心組合進(jìn)一步聚類組合，得到4個(gè)新處方，并通過網(wǎng)絡(luò)圖顯示。

表7 用于新方聚類的核心組合

圖2 新方的核心組合藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖

序號(hào) 候選新處方1生石膏 附子 茯苓 白芍2麻黃 杏仁 茯苓 薏苡仁3附子 防己 生姜 大棗 半夏4甘草 大棗 附子 人參 半夏

圖3 水液病三篇新方藥物網(wǎng)絡(luò)展示

4 討論

數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)已在名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承、疾病、證候、方劑、中藥等分析方面得到了廣泛的應(yīng)用，其中方劑的數(shù)據(jù)挖掘分析是重要領(lǐng)域之一[8-9]。利用數(shù)據(jù)挖掘?qū)?jīng)方進(jìn)行分析研究，可更深入解析其中規(guī)律，對(duì)研習(xí)經(jīng)方具有重要價(jià)值，并有效指導(dǎo)臨床[10]。

《金匱要略》中主以濕病、痰飲病、水氣病三篇分別論述水飲代謝異常引起的疾病，共計(jì)相關(guān)方劑28首，涉及中藥31味，其中使用頻率較高的為甘草、桂枝、生姜、白術(shù)、麻黃、大棗、茯苓、附子、防己、半夏等，諸藥與發(fā)汗、利小便等治則相符。甘草在水液病三篇中使用18次，其補(bǔ)中益氣、和中緩急、調(diào)和諸藥之功均有體現(xiàn)，在濕病的方劑中均配伍甘草，但長(zhǎng)期大量使用甘草易水腫，故部分逐水劑并未使用甘草。桂枝在水液病三篇中入方13次，在仲景全書中多用其發(fā)汗解表、溫化水飲及溫經(jīng)活血，適于表虛之證，在水液病三篇中是利小便法的主藥，可溫化水飲使水濕從小便而去，又可通過溫化水飲治療沖氣上逆之證。生姜使用10次以助發(fā)汗，重用時(shí)發(fā)汗散水，降逆止嘔，以治飲停胃脘。白術(shù)使用9次，燥濕祛除濕痹，又可健脾利濕以通利小便，用于利尿劑中，起健脾以運(yùn)化水濕的作用。麻黃在水液病三篇中使用9次，作為發(fā)汗藥在治療水液病時(shí)可解表散寒，主要通過發(fā)汗祛濕，宣肺利水，該藥用量變化大，表水較重時(shí)多至六兩，且常配伍溫助元陽(yáng)之藥以避免過汗傷陽(yáng)。附子使用5次，常配伍在表證需發(fā)汗但陽(yáng)氣不足之時(shí)，可溫補(bǔ)陽(yáng)氣，治療風(fēng)寒濕痹以溫經(jīng)脈除濕痹。茯苓入方7次，常治心下、胸腹、膀胱等水濕內(nèi)停，因其性味平和，效力平緩，利小便時(shí)使用。防己作為利小便藥使用5次，多用于祛除皮膚肌表停飲或膈間水飲等情況，且逐水之力較強(qiáng)。[11]

基于互信息法提取出的15個(gè)藥對(duì)，演化出8個(gè)核心組合，通過軟件集成的熵層次聚類方法進(jìn)一步演化出4個(gè)新方。常用藥對(duì)及核心組合中，具有調(diào)營(yíng)衛(wèi)、保胃氣、溫陽(yáng)氣之功，如桂枝、甘草、生姜、大棗之屬，亦有麻黃、附子、黃芪、人參等補(bǔ)氣溫陽(yáng)之類，與仲景重陽(yáng)氣、保胃氣的思想相符合。結(jié)果挖掘到的潛在新藥物組合，類屬治療風(fēng)濕并重的麻杏苡甘湯、治療陽(yáng)虛之桂枝加人參附子湯、治療胸痹氣短之茯苓杏仁甘草湯等等。其中藥對(duì)組合可見桂枝去芍藥加麻黃附子細(xì)辛湯，出自《金匱要略·水氣病脈證并治第十四》，全方由桂枝、生姜、甘草、大棗、麻黃、細(xì)辛、附子共七味藥組成，以治療“氣分，心下堅(jiān)，大如盤，邊如旋杯”者。多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為本條雖為論述氣分病，卻強(qiáng)調(diào)了心下堅(jiān)的癥狀，且大如盤而邊如旋杯，此為陽(yáng)氣虛衰，陰寒凝聚，水氣留滯而成。根據(jù)病機(jī)氣分除條文所示癥狀之外，也可見水液內(nèi)停外泛之癥?！吨T病源候論·卷十三·氣病諸侯》云：“夫氣分者，由水飲搏于氣，結(jié)聚所成。氣之流行，常無(wú)壅滯，若有停積水飲搏于氣，則氣分結(jié)而住，故云氣分。[12]”從另一方面揭示了桂枝去芍藥加麻黃附子細(xì)辛湯的水分層面。

4個(gè)新方中方3、方4含附子、半夏，故選擇方1、方2，方1由生石膏、附子、茯苓、白芍組成，附子、石膏同用見于越婢湯條下方后云“惡風(fēng)者加附子一枚?！薄肚Ы鸱健ぞ淼谄摺わL(fēng)毒腳氣》之越婢湯由麻黃、石膏、白術(shù)、附子、生姜、甘草、大棗組成，主治風(fēng)痹腳弱；《千金方·卷第十五·脾臟》之麻黃止汗通肉解風(fēng)痹湯由麻黃、枳實(shí)、細(xì)辛、白術(shù)、防己、生姜、附子、甘草、桂心、石膏組成，均以石膏與附子配伍[13]。茯苓利水滲濕、健脾寧心，白芍治療水飲病時(shí)常配合發(fā)汗劑使用，性味陰柔，主入營(yíng)分，有斂陰和營(yíng)之功，二者配伍又可利小便，因恐其性壅滯，礙水濕祛除之路，故治療水停心胸而滿悶時(shí)舍去。方2由麻黃、杏仁、茯苓、薏苡仁組成，在麻杏苡甘湯的基礎(chǔ)上加茯苓，以增強(qiáng)利水之力。兩方分別從不同方面組方，藥味簡(jiǎn)單，寒熱并用，溫陽(yáng)氣，利水濕，契合水液病治則治法，用于臨床或可收效。該結(jié)果為探索經(jīng)方治療水液病的組方用藥規(guī)律提供了支持與啟示，值得進(jìn)一步驗(yàn)證與創(chuàng)新。