楊少習(xí)，李洪生，傅麗蘭，黃 順，吳湖炳，王巧愚，王全師

（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院PET 中心，廣東 廣州 510515）

IgG4 相關(guān)性疾病（IgG4-related diseases，IgG4-RD）是一種緩慢進(jìn)展的免疫介導(dǎo)的炎癥性病變，其病因及致病機(jī)制尚不明確[1-4]。IgG4-RD 好發(fā)于中老年男性，發(fā)病率低，但可累及全身任何器官并出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥[3]。多器官受累是IgG4-RD 的特征性表現(xiàn)，常見(jiàn)受累部位為淋巴結(jié)、唾液腺、胰腺等，受累器官常表現(xiàn)為彌漫性或局限性腫大或形成腫塊，易誤診為惡性腫瘤[5]。目前，IgG4-RD 沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，首選糖皮質(zhì)激素治療，大多數(shù)患者對(duì)激素治療敏感，治療期間病情及相關(guān)癥狀得到改善及緩解[1，6]。因此，準(zhǔn)確地進(jìn)行診斷和評(píng)價(jià)全身受累情況對(duì)于IgG4-RD 的治療決策和預(yù)后評(píng)估至關(guān)重要。

IgG4-RD 臨床表現(xiàn)多種多樣，缺乏特異性，其確診依賴(lài)于血清IgG4 水平升高（＞135 mg/dL）及病理組織中IgG4 陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)的特點(diǎn)[7]。血清IgG4指標(biāo)無(wú)特異性且滿(mǎn)足診斷的活檢組織難以獲得[8]。無(wú)創(chuàng)的影像學(xué)檢查在IgG4-RD 的診斷及鑒別診斷中具有重要價(jià)值，傳統(tǒng)影像學(xué)（CT、MRI、B 超）雖然在判斷病灶位置、毗鄰關(guān)系、血供等方面有明顯優(yōu)勢(shì)，但難以準(zhǔn)確迅速的判斷病變性質(zhì)及全面評(píng)價(jià)全身受累情況。近年來(lái)，18F-FDG PET/CT 在全身性疾病的診斷、鑒別診斷、分期和預(yù)后評(píng)價(jià)等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，能夠彌補(bǔ)CT 和MRI 的不足[9-10]。當(dāng)前文獻(xiàn)關(guān)于IgG4-RD 的18F-FDG PET/CT 表現(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道[11-18]及基于小樣本量的研究[19-22]，證據(jù)等級(jí)不高。

本研究回顧性分析47 例依據(jù)IgG4-RD 綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]診斷為IgG4-RD 病例的臨床資料及18F-FDG PET/CT 表現(xiàn)，探討18F-FDG PET/CT 在IgG4-RD 的診斷及鑒別診斷、評(píng)估全身受累情況、監(jiān)測(cè)療效等方面的價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究納入2009 年9 月—2019 年9 月依據(jù)IgG4-RD 綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為IgG4-RD 且治療前行18F-FDG PET/CT 檢查的患者共47 例，收集其臨床信息（年齡、性別、臨床癥狀、血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、IgG4 等）和PET/CT 影像表現(xiàn)（受累病灶最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）、受累病灶分布及其PET/CT 表現(xiàn)等）。

1.2 18F-FDG PET/CT 顯像及圖像分析

共2 例患者采用Discovery LS PET/CT 掃描儀（美國(guó)，GE 公司），45 例患者采用BiographmCTx 掃描儀（德國(guó)，Siemens 公司）進(jìn)行PET/CT 檢查。18FFDG 由PETtrace 回旋加速器（美國(guó)，GE 公司）和18F-FDG 化學(xué)合成模塊（美國(guó)，GE 公司）自動(dòng)合成，放化純度＞95%。患者空腹6 h 以上，平靜狀態(tài)下按質(zhì)量通過(guò)三通管經(jīng)靜脈注射18F-FDG 270～410 MBq（5.55 MBq/kg），暗室內(nèi)靜臥約1 h，排尿后行PET/CT顯像。

PET/CT 顯像包括CT 平掃及PET 發(fā)射掃描，掃描范圍從大腿中段至顱頂，必要時(shí)加掃雙下肢。Discovery LS 的采集參數(shù)：CT 檢查電壓140 kV、電流160 mA、螺距0.75、球管單圈旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.8 s，層厚為5 mm；PET 發(fā)射掃描采用二維采集，3 min/床位。BiographmCTx 的采集參數(shù)：CT 檢查電壓120 kV、電流為自動(dòng)毫安、螺距0.55、球管單圈旋轉(zhuǎn)時(shí)間1.0 s，層厚為3 mm；PET 發(fā)射掃描采用三維采集，2 min/床位。PET 重建采用有序子集最大期望值迭代法（OSEM），圖像衰減校正采用CT 掃描數(shù)據(jù)。CT 圖像采用標(biāo)準(zhǔn)法重建，重建層厚為4.25 mm（Discovery LS）和2.0 mm（BiographmCTx）。將PET 和CT 圖像傳送到Xeleris 和Syngo MMWP 工作站，進(jìn)行幀對(duì)幀圖像對(duì)位融合。

圖像經(jīng)幀對(duì)幀融合分析，病灶經(jīng)2 位PET/CT診斷經(jīng)驗(yàn)豐富的高年資醫(yī)師閱片確認(rèn)，并結(jié)合同機(jī)CT 所見(jiàn)進(jìn)行綜合判斷，除外生理性18F-FDG 攝取。病灶濃聚程度明顯高于正常肝臟者為陽(yáng)性病變。沿濃聚病灶邊緣勾畫(huà)感興趣區(qū)（Region of interest，ROI），由工作站自動(dòng)計(jì)算SUVmax。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料若服從正態(tài)分布，則用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述；若不服從正態(tài)分布，則用中位數(shù)與四分位間距描述。計(jì)數(shù)資料與等級(jí)資料用率或構(gòu)成比描述。本研究中服從正態(tài)分布的組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布的組間比較采用非參數(shù)兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。兩樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier 法，單因素生存分析采用Log-rank 檢驗(yàn)。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 IgG4-RD 的臨床特征

本研究共納入47 例IgG4-RD 病例，其中男35例（74.47%），女12 例（25.53%）；年齡23～79 歲，平均（47.5±8.1）歲；平均病程約10 月（0.5 月～5 年）。55.32%的患者（26/47）臨床表現(xiàn)為輕度腹痛、梗阻性黃疸及貧血消瘦等類(lèi)似消化系統(tǒng)惡性腫瘤癥狀，19.15%的患者（9/47）出現(xiàn)體表無(wú)痛性包塊或不明原因肢體腫脹，5 例出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，3 例出現(xiàn)咳嗽咳痰，2 例出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，出現(xiàn)乏力和皮疹各1 例。

47 例IgG4-RD 均進(jìn)行血清IgG4 檢查，65.96%的患者（31/47）出現(xiàn)血清IgG4 升高，其平均值為（18.53±7.83）g/L，范圍為1.42～54.35 g/L，16 例血清IgG4 水平正常（＜1.35 g/L）。15 例患者進(jìn)行免疫球蛋白IgG 檢查，升高者占60%（9/15）。經(jīng)分析，血清IgG4 與IgG 水平呈正相關(guān)（r=0.844，P=0.000）。分別有43 例、23 例和45 例患者進(jìn)行了CRP、ESR 和嗜酸性粒細(xì)胞的檢查，其中CRP 升高占62.79%（27/43），ESR 升高占78.26%（18/23），嗜酸性粒細(xì)胞升高占75.56%（34/45）。根據(jù)血清IgG4 水平進(jìn)行分組分析，血清IgG4 升高組更容易出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞升高（Z=-2.387，P=0.017）。

2.2 IgG4-RD 的18F-FDG PET/CT 特征

47 例IgG4-RD 在18F-FDG PET/CT 顯像中共出現(xiàn)135 個(gè)受累器官。所有患者于PET/CT 檢查前均 行1～3項(xiàng)傳統(tǒng)影像學(xué)檢查（B 超、CT、MRI），70.21%患者（33/47）經(jīng)PET/CT 檢查后發(fā)現(xiàn)更多受累病灶。47 例IgG4-RD 中，91.49%的患者（43/47）出現(xiàn)多器官受累（圖1），最常見(jiàn)的受累器官為淋巴結(jié)（61.70%，29/47）、胰腺（57.45%，27/47）、唾液腺（34.04%，16/47），其次為前列腺（9/47）、淚腺（8/47）、腎（7/47）、肺（6/47）、腹膜后區(qū)（5/47）、鼻咽（5/47）、膽總管（4/47）及其他部位（圖2）。經(jīng)分析，血清IgG4升高組更容易出現(xiàn)前列腺受累（χ2=5.745，P=0.019）。

所有的IgG4-RD 受累臟器在18F-FDG PET/CT顯像中均表現(xiàn)為代謝增高。各受累器官對(duì)18F-FDG攝取程度不同，其中，唾液腺攝取程度最高（SUVmax為6.44±4.98），其次為淋巴結(jié)（6.41±4.26）、胰腺（6.37±1.96）、前列腺（6.01±1.93）和淚腺（5.84±1.93）。經(jīng)分析，血清IgG4 升高組受累的淚腺和胰腺對(duì)FDG 的攝取程度更明顯（Z=-2.00，P=0.046 &t=2.974，P=0.007）。47 例IgG4-RD 中，有7 例患者伴發(fā)腫瘤，分別為肺癌、胃癌、胰腺癌、腎癌、上頜竇纖維母細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤及漿細(xì)胞病。按IgG4-RD 是否伴發(fā)腫瘤進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)伴發(fā)腫瘤組更容易出現(xiàn)淚腺受累，且淚腺病灶的攝取程度更高（6.10±2.61 vs.5.58±1.30）。

47 例IgG4-RD 患者中，29 例患者出現(xiàn)淋巴結(jié)受累，其中75.86%的患者（22/29）表現(xiàn)為多發(fā)淋巴結(jié)受累且對(duì)稱(chēng)分布，所有受累的淋巴結(jié)無(wú)明顯液化、壞死及鈣化，未見(jiàn)明顯融合。共38 例IgG4-RD 出現(xiàn)外分泌腺受累，其中胰腺27 例，腮腺和頜下腺各12例，前列腺9 例，淚腺8 例，舌下腺及精囊腺各1 例；81.58%的患者（31/38）表現(xiàn)為腺體對(duì)稱(chēng)性或彌漫性腫脹伴代謝均勻或不均勻性增高，5 例表現(xiàn)為腺體單發(fā)病灶伴代謝增高，2 例表現(xiàn)為腺體代謝增高但無(wú)明顯腫脹。27 例胰腺受累的IgG4-RD 患者中，40.74%的患者（11/27）伴有膽總管或胰管擴(kuò)張、膽囊內(nèi)膽汁淤積。

圖1 全身多器官受累的IgG4-RD 患者圖像。圖1a：最大密度投影（MIP）圖；圖1b，1c：右側(cè)腋窩及縱隔內(nèi)淋巴結(jié)腫大伴代謝增高；圖1d，1e：受累胰腺?gòu)浡阅[脹伴代謝彌漫性增高；圖1g：為圖1e 同層CT，可見(jiàn)受累胰腺呈臘腸樣腫脹；圖1f，1h：分別示IgG4-RD 侵犯肺及胸椎旁軟組織；圖1i：示受累前列腺腫脹，中央葉呈局限性代謝增高。Figure 1.Images of IgG4-RD patient with systemic multiple organ involvement.Figure 1a:Image of maximum intensity projection(MIP).Figure 1b,1c show the right axillary and mediastinal lymph nodes enlargement with increased metabolism.Figure 1d,1e are PET/CT images show diffuse pancreatic swelling with diffuse increase of metabolism.Figure 1f is CT image of the same layer in Figure 1e which show the affected pancreas is“sausage-like”swelling.Figure 1f,1h show that IgG4-RD invaded the lung and paravertebral soft tissue,respectively.Figure 1i shows the involved prostate swelling with localized hypermetabolism in the central lobe.

圖2 本研究中47 例IgG4-RD 患者受累器官分布。Figure 2.The chart shows the distribution of the involved organs in all the 47 cases of IgG4-RD.

47 例IgG4-RD 患者中，PET/CT 檢查出現(xiàn)診斷錯(cuò)誤6 例，其診斷準(zhǔn)確率為87.23%（41/47）。6 例誤診患者均表現(xiàn)為單發(fā)高代謝腫塊，4 例伴有淋巴結(jié)腫大，單發(fā)高代謝病灶位于胰腺和肺部各2 例，位于頰部和腹部腸系膜間各1 例。

2.3 治療及隨訪(fǎng)

47 例IgG4-RD 患者中，41 例患者接受糖皮質(zhì)激素治療，6 例患者進(jìn)行手術(shù)治療。對(duì)進(jìn)行激素治療的41 例患者進(jìn)行有效隨訪(fǎng)，其中位隨訪(fǎng)時(shí)間約6 月（2～60 月）。65.85%的患者（27/41）對(duì)激素治療敏感，34.15%的患者（14/41）對(duì)激素治療不敏感。經(jīng)分析，IgG4升高組對(duì)激素治療更敏感（χ2=3.948，P=0.047）。41 例IgG4-RD 患者中，共有20 例患者于激素治療2～4 周后復(fù)查血清IgG4，其中IgG4 降低者17 例，IgG4 升高者3 例；該20 例患者激素治療后IgG4 下降不明顯（（12.26±3.86）g/L vs.（12.24±2.54）g/L），血清IgG4 水平在激素治療前后差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。共5 例患者經(jīng)激素治療后進(jìn)行PET/CT 檢查，均表現(xiàn)為病灶FDG 攝取明顯降低（SUVmax 治療前8.59±1.87 vs.治療后3.82±1.32，t=8.468，P=0.000）（圖3）。

圖3 外分泌腺受累的IgG4-RD 患者經(jīng)激素治療前后的圖像。圖3a，3f 分別為激素治療前及治療后的MIP 圖；圖3b～3e 示受累雙側(cè)淚腺、右側(cè)腮腺、雙側(cè)頜下腺及前列腺腫脹，代謝彌漫性輕度增高；圖3g～3j 示治療后相應(yīng)受累腺體代謝均未增高。Figure 3.Images of IgG4-RD patient with exocrine gland involvement before and after hormone therapy.Figure 3a,3f are MIP images before and after hormone treatment,respectively.Figure 3b～3e show swelling of bilateral lacrimal glands,right parotid glands,bilateral submandibular glands and prostate,with slight increase in metabolism.Figure 3g～3j show no increase in metabolism of the corresponding affected glands after hormone treatment.

3 討論

本研究樣本量較大，共納入47 例IgG4-RD 患者，多為中年男性（平均年齡47.5 歲，男性占74.47%），與既往研究的IgG4-RD 人口學(xué)特征相近[3]。47 例IgG4-RD 患者中，65.96%的患者出現(xiàn)血清IgG4 升高，余為正常，進(jìn)一步驗(yàn)證IgG4 指標(biāo)在IgG4-RD 中特異性不強(qiáng)。既往研究發(fā)現(xiàn)，部分IgG4-RD 患者的血清IgG4 正常，而其他多種疾?。òㄟ^(guò)敏性疾病、Castleman 病和淋巴瘤等）也可出現(xiàn)血清IgG4 升高的現(xiàn)象[23-24]。本研究進(jìn)一步分析47 例IgG4-RD 患者的其他生化指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，60%的患者出現(xiàn)血清IgG 升高，且血清IgG 與血清IgG4 呈正相關(guān)（P=0.000）。炎性相關(guān)指標(biāo)（CRP、ESR）及嗜酸性粒細(xì)胞升高者分別占62.79%、78.26%和75.56%，這提示IgG4-RD 的活動(dòng)性與相關(guān)的血清免疫球蛋白、炎性指標(biāo)及嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)。

PET/CT 在評(píng)估IgG4-RD 全身受累情況方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)影像學(xué)。與傳統(tǒng)影像學(xué)檢查（B 超、CT、MRI）相比，70.21%的患者經(jīng)PET/CT 檢查后發(fā)現(xiàn)更多受累病灶。47 例患者中，91.49%的患者出現(xiàn)多器官受累，常見(jiàn)的受累器官依次為淋巴結(jié)（29/47）、胰腺（27/47）、唾液腺（16/47）、前列腺（9/47）、淚腺（8/47）等，與既往研究相符[19-20]。IgG4-RD 的18F-FDG PET/CT 表現(xiàn)具有顯著的特點(diǎn)，其受累臟器均表現(xiàn)為代謝增高。Zhang 等[19]總結(jié)了IgG4-RD 在PET/CT 圖像上的另一重要特征，即外分泌腺（唾液腺、胰腺、前列腺等）彌漫性代謝增高，尤其是唾液腺對(duì)稱(chēng)性均勻性代謝增高，這一特征將有助于IgG4 相關(guān)性胰腺炎的診斷和鑒別診斷[25]。本研究顯示唾液腺攝取程度最高（SUVmax 為6.44±4.98），88.57%的外分泌腺受累患者表現(xiàn)為腺體對(duì)稱(chēng)性或彌漫性腫脹伴代謝均勻或不均勻性增高。其他IgG4-RD 受累器官均出現(xiàn)不同程度的FDG 攝取，依據(jù)其攝取程度及分布特征，可有效指導(dǎo)臨床進(jìn)行活檢部位的選擇，以進(jìn)一步提高病理檢出率。

本研究根據(jù)患者血清IgG4 水平將47 例IgG4-RD 患者進(jìn)行分組分析，發(fā)現(xiàn)IgG4 升高組更容易出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞升高（P=0.017），這可能提示血清IgG4 與IgG4-RD 的活動(dòng)性有關(guān)[26]。此外，IgG4 升高組受累的淚腺及胰腺病灶的FDG 攝取程度更明顯，其原因可能與炎癥細(xì)胞在不同受累器官的浸潤(rùn)程度不同有關(guān)。進(jìn)一步研究分析發(fā)現(xiàn)，IgG4 升高組更容易出現(xiàn)前列腺受累（P=0.019），針對(duì)前列腺代謝增高的患者，需要關(guān)注其IgG4 水平以避免誤診為前列腺癌。在既往IgG4-RD 個(gè)案報(bào)道中，多數(shù)病例在PET/CT 診斷中易與惡性腫瘤混淆，部分個(gè)案報(bào)道匯總見(jiàn)表1，我們發(fā)現(xiàn)IgG4-RD 若表現(xiàn)為單發(fā)高代謝腫塊伴或不伴有淋巴結(jié)受累的，易被誤診為惡性腫瘤。IgG4-RD 也存在伴發(fā)惡性腫瘤的可能，臨床需要引起警惕。本研究47 例IgG4-RD 患者中，共7 例患者伴發(fā)腫瘤，分別為肺癌、胃癌、胰腺癌、腎癌、上頜竇纖維母細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤及漿細(xì)胞病。

表1 既往IgG4-RD 的18F-FDG PET/CT 表現(xiàn)個(gè)案報(bào)道

IgG4-RD 目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，糖皮質(zhì)激素治療是公認(rèn)的一線(xiàn)治療方案[3，6]。本研究中65.85%的患者對(duì)激素治療敏感，尤其是IgG4 升高的患者（P=0.047）。我們研究發(fā)現(xiàn)激素治療4～6 周后患者血清IgG4 下降不明顯（（12.26±3.86）g/L vs.（12.24±2.54）g/L），且在激素治療前后差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而PET/CT 顯示病灶FDG 攝取明顯降低（SUVmax 治療前8.59±1.87 vs.治療后3.82±1.32，P=0.000）。這提示血清IgG4 升高可作為激素治療的指征，但不適于判斷療效；而IgG4-RD 受累病灶在PET/CT 上的FDG 攝取程度在治療療效監(jiān)測(cè)方面更加敏感、直觀。

IgG4-RD 是一種新近被認(rèn)識(shí)的難以診斷的罕見(jiàn)病，多表現(xiàn)為多器官受累，常見(jiàn)的累及器官為淋巴結(jié)、胰腺及唾液腺，其中唾液腺及胰腺等外分泌腺的特征性彌漫性代謝增高為IgG4-RD 在PET/CT 診斷中的重要指征。本研究基于較大樣本量分析發(fā)現(xiàn)，血清IgG4 升高的IgG4-RD 多處于疾病活動(dòng)期，更容易累及前列腺，同時(shí)對(duì)激素治療更敏感。PET/CT 在IgG4-RD 的診斷及鑒別診斷、活檢部位的選擇、全身臟器受累情況、療效監(jiān)測(cè)等方面具有重要價(jià)值。