張嘉文 劉子菁 王小燕

[摘要]玫瑰痤瘡是臨床一種常見的面部慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，治療方法包括藥物治療、光電治療及手術(shù)治療等，其中光電技術(shù)包括強(qiáng)脈沖光、脈沖染料激光、Nd：YAG激光、CO2激光、Er激光、射頻、光動(dòng)力治療等。本文旨在歸納總結(jié)臨床用于不同亞型玫瑰痤瘡治療的光電技術(shù)原理、療效及安全性。其中可能相關(guān)機(jī)制包括選擇性光熱作用和光調(diào)作用。除CO2激光、Er激光多用于鼻贅型玫瑰痤瘡?fù)猓溆喙怆娫O(shè)備對(duì)丘疹膿皰型和紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型患者具有一定療效，但具體分子機(jī)制及標(biāo)準(zhǔn)化治療方案仍需進(jìn)一步基礎(chǔ)和臨床研究。

[關(guān)鍵詞]玫瑰痤瘡;光電治療;強(qiáng)脈沖光;脈沖染料激光;Nd：YAG激光;CO2激光或Er激光;射頻;光動(dòng)力治療

[中圖分類號(hào)]R758.73+3 ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A ? ?[文章編號(hào)]1008-6455（2019）05-0159-04

Research Progress of Photoelectric for Rosacea

ZHANG Jia-wen1，LIU Zi-jing1，WANG Xiao-yan1， Juliandri1，LIU Yun-wei1，MA Ren-yan2 ，XU Yang1

（1.Department of Dermatology，the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，Jiangsu，China;

2.Department of Dermatology，the Affiliated Wujiang Hospital of Nantong University， Suzhou 215000， Jiangsu，China）

Abstract： Rosacea is a chronic recurrent inflammatory facial dermatosis which is common in clinic. Therapeutic methods include medication， Phototherapy and surgical treatment.Among them，photoelectric technologies include intense pulsed light， pulsed dye laser， Nd：YAG laser，CO2 laser，Er：YAG laser，radio frequency and photodynamic therapy. The purpose of this paper is to summarize principle， efficacy and safety of these photoelectric technologies for different subtypes of rosacea. The possible machanisms contain selective photothermolysis and optical modulation. Except CO2 laser and Er laser are mostly used for rhinophyma， other photoelectric devices have certain effects on papulopustular rosacea and erythematotelangiectatic rosacea. However， the specific molecular mechanism and standardized treatment scheme still need further fundamental and clinical research.

Key words：rosacea; phototherapies; intense pulse light; pulsed dye laser; neodymium-doped yttrium aluminum garnet laser; CO2laser or Er：YAG laser; radio frequency; photodynamic therapy

玫瑰痤瘡（Rosacea）是臨床常見的一種面部慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，表現(xiàn)為面中央隆凸部為主的陣發(fā)性潮紅、持久性紅斑及面頰、口周或鼻部毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹或丘膿皰疹，伴或不伴眼部癥狀以及主觀癥狀如灼熱、刺痛、干燥或瘙癢等。玫瑰痤瘡可見于各個(gè)年齡，以20～50歲為主，女性多于男性，全球發(fā)病率曾無統(tǒng)一資料，不同地區(qū)不同人群中數(shù)據(jù)不一。近年來，俄羅斯與德國(guó)聯(lián)合流行病學(xué)調(diào)查中患病率分別為5.0%和2.2%～12.3%[1]，美國(guó)一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示患病率為5.3%，而愛沙尼亞患病率高達(dá)22%[2]，中國(guó)尚無大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。2018年NRS診斷標(biāo)準(zhǔn)和分類標(biāo)準(zhǔn)中提出玫瑰痤瘡患病率超過10%，發(fā)生于30歲以上人群，女性多于男性[3]。除多種藥物外，臨床已有較多研究將多種光電方法用于玫瑰痤瘡治療，包括強(qiáng)脈沖光、脈沖染料激光、Nd：YAG激光、CO2激光或Er：YAG激光、射頻及光動(dòng)力治療等。本文將相關(guān)研究結(jié)果及進(jìn)展綜述如下。

1 ?強(qiáng)脈沖光（intense pulse light，IPL）

IPL不同設(shè)備波長(zhǎng)存在一定差異，大致涵蓋560～1 200nm，亦有精準(zhǔn)光（delicate pulse light，DPL）截取其中短波段波長(zhǎng)用于治療。目前認(rèn)為IPL治療玫瑰痤瘡可能與如下機(jī)制有關(guān)：①選擇性光熱作用及熱傳導(dǎo)破壞擴(kuò)張毛細(xì)血管;②作用于皮脂腺，減少皮脂分泌;③熱效應(yīng)參與殺蠕形螨;④光調(diào)作用，抗炎并促進(jìn)皮膚屏障功能修復(fù)[4-6]。有研究采用IPL治療玫瑰痤瘡，其中包括16例紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡（erythematotelangiectatic rosacea，ETR）和16例丘疹膿皰型玫瑰痤瘡 （papulopustular rosacea，PPR），采用波長(zhǎng)540～950nm，脈寬12ms，光斑大小6.4cm2，能量10～12J/cm2，共3次治療，每次間隔3周。結(jié)果顯示30例患者在3次IPL治療后紅斑均有改善，PPR組療效優(yōu)于ETR組（紅斑評(píng)分PPR組改善2.167±0.748，ETR組改善1.400±0.541）。研究者認(rèn)為IPL對(duì)持久性紅斑影響甚微，IPL可用于ETR與PPR臨床治療，尤其對(duì)于PPR炎性皮損周邊紅斑療效更佳[7]。亦有研究采用IPL治療17例玫瑰痤瘡相關(guān)瞼板腺功能障礙（rosacea-associated meibomian gland dysfunction，MGD）。研究中采用文獻(xiàn)所述方法[8]對(duì)患者雙眼眼瞼進(jìn)行治療，其中IPL波長(zhǎng)590～1 200nm，能量11J/cm2， 每次治療間隔3周，共4次。分別在治療后1、3、6、9個(gè)月時(shí)進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)眼瞼瞼板腺分泌、淚膜破裂時(shí)間、眼干癥狀標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分、角膜熒光素染色及瞼板腺評(píng)分均有不同程度的改善，且無不良反應(yīng)[9]。IPL治療MGD的機(jī)制尚不完全明確，之前有研究提示主要通過對(duì)氧化血紅蛋白的光熱作用進(jìn)而損傷血管，該研究中治療后眼瞼緣血管減少也進(jìn)一步驗(yàn)證該機(jī)制，而另一個(gè)潛在機(jī)制則可能與殺滅眼瞼感染病原體如蠕形螨有關(guān)[10]。

2 ?脈沖染料激光（pulsed dye laser， PDL）

PDL常用波長(zhǎng)為585nm、595nm[11]，其用于治療玫瑰痤瘡的可能機(jī)制包括：①光熱作用及熱傳導(dǎo)，造成血管凝固、裂解;②熱效應(yīng)參與殺滅蠕形螨;③誘導(dǎo)免疫耐受，抗炎作用;④促進(jìn)膠原重塑;⑤抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖;⑥減少局部神經(jīng)纖維密度以及P物質(zhì)濃度[4，12-13]。有研究采用PDL治療13例ETR和1例PPR，PDL波長(zhǎng)595nm，光斑7mm，能量8.5J/cm2，脈沖持續(xù)時(shí)間10ms，每隔4～6周治療1次，療程1～4次，治療后，根據(jù)醫(yī)生的臨床評(píng)估，9例（64.3%）臨床癥狀改善率超50%，根據(jù)治療前后標(biāo)準(zhǔn)化照片4級(jí)量表得到的紅斑評(píng)分（治療前后分別為1.93±0.73和0.83±0.54 ）和毛細(xì)血管評(píng)分（治療前后分別為2.07±0.48和1.07±0.27）均明顯改善;療效患者自我評(píng)分中11例（78.5%）患者認(rèn)為療效“好”或者“極佳”，改善了生活質(zhì)量[14]。

3 ?Nd：YAG激光（long-pulsed Neodymium-doped Yttrium Aluminum Garnet laser，LPND）

Nd：YAG激光波長(zhǎng)為1 064nm，可作用于皮下5～6mm深度的血管，其用于玫瑰痤瘡治療機(jī)制推測(cè)可能包括：①破壞深層血管;②抗炎作用;③促膠原重塑作用[15-16]。一項(xiàng)研究采用LPAD治療30例PPR患者，其中22例輕、中度PPR單用LPND治療，8例重度PPR用LPND和口服多西環(huán)素100mg/次，每日2次聯(lián)合治療，激光治療每次間隔4周，共計(jì)3次，光斑10mm，脈寬50ms，能量40～50J/cm2。治療12周后，進(jìn)行研究者臨床評(píng)估和患者自我評(píng)估， 30例患者所有臨床指標(biāo)（包括固定性紅斑評(píng)分、丘疹/膿皰活動(dòng)性、暫時(shí)性紅斑、瘙癢、燒灼感和干燥）均有不同程度的改善。然而，單用LPND組顯效率77.3%（17/22），而聯(lián)合多西環(huán)素組顯效率87.5%（7/8）。故認(rèn)為L(zhǎng)PND治療玫瑰痤瘡有效，而聯(lián)合多西環(huán)素效果更佳[17]。

國(guó)外有一項(xiàng)研究采用了半臉對(duì)照研究比較了PDL和Nd：YAG 激光在20例ETR中的療效，PDL波長(zhǎng)595nm，光斑7mm，脈寬6ms，能量9J/cm2，Nd：YAG 激光波長(zhǎng)1 064nm，光斑2mm，脈寬10～25ms，能量150～250J/cm2，每次治療間隔4周，共治療3次。治療后，醫(yī)生對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估，并通過治療前后嚴(yán)重程度的降低百分比來確定改善等級(jí)。結(jié)果顯示PDL組中6例改善“很好”（51%～75%改善），5例改善“非常好”（75%以上改善）;Nd：YAG 激光組7例改善“很好”，4例改善“非常好”。組間差異無顯著性，兩者均可以有效治療ETR。Nd：YAG 激光對(duì)毛細(xì)血管擴(kuò)張療效更佳，而PDL更適合伴輕度毛細(xì)血管擴(kuò)張的紅斑[18]。曾也有一項(xiàng)研究顯示Nd：YAG激光治療頑固性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥有效，單次治療后12周血管清除率達(dá)78.3%[19]，故提示涵蓋靶色基血紅蛋白的PDL、Nd：YAG激光均可有效治療玫瑰痤瘡。

4 ?755nm翠綠寶石/1 064nm Nd：YAG雙波長(zhǎng)激光（long-pulsed 755nm alexandrite/1 064nm Neodymium-doped Yttrium Aluminum Garnet laser， LPAN）

翠綠寶石激光波長(zhǎng)755nm，其穿透深度較PDL多50%～75%[20]。微秒級(jí)Nd：YAG激光比起傳統(tǒng)Nd：YAG激光疼痛少，風(fēng)險(xiǎn)小，對(duì)皮膚血管病變更有效[21-22]，兩者聯(lián)用具有協(xié)同作用。國(guó)外一項(xiàng)研究比較了LPAN與PDL治療玫瑰痤瘡的療效。37名患者隨機(jī)單盲入組，每個(gè)月接受一次LPAN或PDL治療，治療4次。LPAN組采用翠綠寶石激光（波長(zhǎng)755nm、能量30J/cm2、光斑10mm、脈寬12ms），重復(fù)2次，光斑重疊15%;Nd：YAG激光（波長(zhǎng)1 064nm、能量3J/cm2、光斑10mm 脈寬0.5ms），重復(fù)6次。而PDL組：PDL（波長(zhǎng)585nm、能量7J/cm2、光斑10mm、脈寬6ms），重復(fù)2次，光斑重疊15%。治療前后采用分光光度計(jì)測(cè)定患者紅斑指數(shù)，發(fā)現(xiàn)其在治療后2周明顯下降，LPAN組和PDL組紅斑指數(shù)下降比例分別為7.9%和5.3%，而治療后6個(gè)月分別下降3.6%和2.8%，與術(shù)后2周比較亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但PDL組術(shù)后不良反應(yīng)中水皰發(fā)生率（26.3%）高于LPAN組（0.0%）。研究提示LPAN與585nm PDL治療PPR均有顯著療效，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且隨時(shí)間推移均仍保持療效[20]。

5 ?CO2激光和Er‥YAG激光

CO2激光波長(zhǎng)為10 600nm，Er：YAG激光波長(zhǎng)為2 940nm。有文獻(xiàn)認(rèn)為這兩種激光治療玫瑰痤瘡的機(jī)制在于加熱靶目標(biāo)水分子，引起淺層皮膚的快速升溫，通過燒灼剝脫作用，去除增生組織[23]。Er：YAG相比CO2激光熱效應(yīng)低，出現(xiàn)炎癥后色素沉著概率低，治療時(shí)疼痛感低[4]。一項(xiàng)國(guó)外研究采用CO2激光分次治療3例鼻贅型玫瑰痤瘡（rhinophyma），能量225mJ（60W，密度55%），脈沖延遲0.3s，光斑疊加1～3次，間隔時(shí)間和次數(shù)視癥狀而定?；颊咧饔^癥狀評(píng)估提示皮脂分泌、瘙癢癥狀明顯改善，醫(yī)師客觀評(píng)價(jià)30%～40%患者皮膚質(zhì)地改善。提示CO2激光分次治療可有效治療輕度鼻贅型玫瑰痤瘡，且較外科手術(shù)副作用更少、誤工期更短[24]。另一項(xiàng)研究利用Er：YAG激光對(duì)6例鼻贅型患者進(jìn)行治療，Er：YAG激光光斑5mm，脈沖1.2J，頻率10Hz，能量1.5J/cm2，光斑之間可多次重疊，直達(dá)到皮膚表面平坦光滑且擠壓皮脂腺后無皮脂溢出，單次治療后隨訪1～2年，4例患者評(píng)價(jià)療效“完美”，2例評(píng)價(jià)為 “好”，患者對(duì)治療結(jié)果均滿意，且未出現(xiàn)并發(fā)癥[25]。

6 ?射頻（radio frequency， RF）

RF頻率為300～300GHz，目前僅有少數(shù)幾篇文獻(xiàn)將RF用于玫瑰痤瘡治療，相關(guān)治療機(jī)制推測(cè)在于：①抗炎作用，減輕毛囊皮脂腺周邊的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn);②真皮重塑;③抑制皮脂腺分泌;④熱效應(yīng)的抗微生物作用[26]。

一項(xiàng)研究采用隨機(jī)半臉對(duì)照比較了RF與PDL治療30例玫瑰痤瘡（ETR20例，PPR10例）的療效，一側(cè)使用單極RF（能量80～120J/cm2，治療頭2cm2），另一側(cè)使用PDL（595nm，光斑7mm，能量8～9J/cm2，脈寬6ms），每次治療間隔4周，共3次，隨訪至治療后4周，兩側(cè)面部玫瑰痤瘡嚴(yán)重程度評(píng)分均明顯改善（RF組由13.9分降至8.2分，PDL組由13.8分降至7.2分），而使用色度計(jì)所測(cè)紅斑指數(shù)（RF組下降27%，PDL組下降31%），兩組間無顯著差異。21例RF治療側(cè)（70%）和22例PDL治療側(cè)（73%）臨床改善率均大于50%。而對(duì)于PPR，RF較PDL更明顯減少丘疹膿皰數(shù)目（3次治療后，RF治療側(cè)減少約70%，PDL治療側(cè)減少約40%）以及降低玫瑰痤瘡嚴(yán)重程度評(píng)分（RF組治療前后分別為16.0、6.7;PDL組治療前后分別為15.2、10.0）。故研究者認(rèn)為RF較PDL更適合PPR治療[26]。

7 ?光動(dòng)力治療（photodynamics therapy， PDT）

PDT基本原理是光敏物氨基酮戊酸（aminolaevulinie acid，ALA）和氨基酮戊酸甲酯鹽酸鹽（methylaminolaevulinate， MAL）經(jīng)皮脂腺吸收代謝，產(chǎn)生光敏感原卟啉IX（PpIX）。而PpIX的四個(gè)光吸收峰分布于500～630nm，最高峰于410nm。經(jīng)光激發(fā)后PpIX 產(chǎn)生單態(tài)氧及ROS，殺傷目標(biāo)細(xì)胞及造成局部氧化應(yīng)激，損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能，產(chǎn)生治療作用[27]。目前，認(rèn)為PDT治療玫瑰痤瘡的相關(guān)機(jī)制可能包括：①殺滅皮脂腺中蠕形螨;②直接作用于皮脂腺光熱作用;③抑制真皮內(nèi)血管擴(kuò)張;④誘導(dǎo)皮脂腺細(xì)胞凋亡;⑤誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡[27]。

一項(xiàng)研究采用了序貫光源激發(fā)PDT治療玫瑰痤瘡。30例ETR和PPR患者入組，采用不同的光激發(fā)ALA，治療組分為藍(lán)光+PDL（6例患者/6次治療）、藍(lán)光+IPL（13例患者/16次治療）、藍(lán)光+PDL+IPL（10例患者/16次治療），或藍(lán)光+紅光+PDL+IPL（1例患者/1次治療）。治療后，所有結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)由患者使用4分量表進(jìn)行主觀評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)4個(gè)不同的治療組均有一定臨床療效，且組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所有治療組的平均改善程度為1.7;藍(lán)光+PDL組為2.0;藍(lán)光+IPL組為1.7;藍(lán)光+PDL+IPL組為1.6;藍(lán)光+紅光+PDL+IPL組為2.0）而其中4種光源序貫激發(fā)PDT單次療效即與其他組多次治療效果相當(dāng)，但不良反應(yīng)包括局部表皮剝脫、灼痛及痤瘡樣發(fā)疹等[27]。

雖有上述文獻(xiàn)提示IPL、PDL、Nd：YAG激光、LPAN、CO2激光、Er：YAG激光、RF以及PDT可在臨床上有效治療玫瑰痤瘡，但亦有文獻(xiàn)提出不同意見。有研究采用了半臉對(duì)照研究，兩周一次治療，半側(cè)采用595nm PDL治療（7.5J/cm2，10ms，10mm光斑，重復(fù)2次），另半側(cè)采用PDL+PDT治療（PDL治療后聯(lián)合MAL-PDT治療），4周后隨訪發(fā)現(xiàn)兩側(cè)療效均不明顯，而12周后患者狀態(tài)恢復(fù)至治療前狀態(tài)。該研究者認(rèn)為PDL、PDT治療玫瑰痤瘡作用有限，且療效持續(xù)時(shí)間較短[28]。故采用光電治療玫瑰痤瘡臨床需謹(jǐn)慎。

有研究對(duì)玫瑰痤瘡光電治療的相關(guān)分子機(jī)制做了探索。Cathelicidin（LL-37）、Toll樣受體2（TLR-2）和激肽釋放酶（KLKs）是玫瑰痤瘡發(fā)病過程中重要介質(zhì)[29-30]。該研究采用了8種不同LED（波長(zhǎng)410～940nm、能量1～40J/cm2）照射正常人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和玫瑰痤瘡樣小鼠皮膚，并測(cè)定了細(xì)胞中LL-37、TLR-2、KLK5的mRNA表達(dá)和LL-37、KLK5蛋白表達(dá)與活性以及小鼠皮膚中KLK5、PAR2、IL-8的mRNA和蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)630nm和940nm LED照射后12、24h角質(zhì)形成細(xì)胞和小鼠皮膚中上述各指標(biāo)顯著下調(diào)[31]。故認(rèn)為光電治療玫瑰痤瘡的機(jī)制部分與光調(diào)作用有關(guān)，其他尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，目前現(xiàn)有多種光電技術(shù)可用于玫瑰痤瘡治療，尤其ETR和PPR，但除了治療面部毛細(xì)血管擴(kuò)張外，光電技術(shù)并非治療指南首選推薦方案，主要與缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有關(guān)，尚需更多基礎(chǔ)研究探索其機(jī)理、大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)其療效以及探索與機(jī)理相匹配的合適的治療參數(shù)。

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[收稿日期]2018-12-14

本文引用格式：張嘉文，劉子菁，王小燕，等.玫瑰痤瘡的光電治療研究進(jìn)展[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2019，28（5）：159-162.