劉怡君，譙蔚茜，肖秀麗，丁 穎，易 紅，龍漢安

（西南醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，四川瀘州 646000）

乳腺化生性癌（metaplastic breast carcinoma,MBC）是一種罕見的侵襲性乳腺癌，占所有乳腺惡性腫瘤的比例不到1%[1]。MBC是一組具有形態(tài)學(xué)異質(zhì)性的浸潤性乳腺癌，組成腫瘤的腺上皮細(xì)胞可不同比例的轉(zhuǎn)化為另一種細(xì)胞類型，如非腺型上皮細(xì)胞（如鱗狀細(xì)胞）或間葉細(xì)胞類型（如梭形細(xì)胞、軟骨樣、骨樣或橫紋肌樣分化）[2-4]。由于MBC與乳腺浸潤性導(dǎo)管癌有許多相似之處，診斷時(shí)需謹(jǐn)慎[5]。本研究收集了西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的18例MBC的病例資料，對MBC的病理特征、免疫表型及鑒別診斷進(jìn)行分析并討論，旨在加深對該腫瘤的認(rèn)識，協(xié)助臨床診治。

1 資料與方法

1.1 資料

收集2001年5月至2018年5月期間本院收治的資料完整的MBC18例，患者均手術(shù)切除腫塊，病理切片經(jīng)過2位及以上高年資病理醫(yī)生重新復(fù)片，具有完整的影像學(xué)和臨床資料，無其他腫瘤及疾病。

1.2 方法

送檢標(biāo)本經(jīng)10%甲醛充分固定，脫水后石蠟包埋切片，切片4 μm，常規(guī)HE染色，光鏡觀察。免疫組化染色應(yīng)用Envision二步法，染色均嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行。選用抗體包括:ER、PR、HER-2、EMA、CK(AE1/AE3)、CK34βE12、CK5/6、CK8、CK14、CK17、α-SMA 、CD10、desmin、Calponin、p63、S-100、EGFR和GFAP等。使用抗體均為工作濃度，一抗購自北京中杉生物技術(shù)有限公司，二抗購自丹麥DAKO公司。

1.3 結(jié)果判斷

在瘤細(xì)胞胞膜、胞核和(或)胞質(zhì)等特定部位對應(yīng)出現(xiàn)棕色顆粒則判定染色呈陽性[6]。細(xì)胞核著色率在1%以上，作為判斷ER、PR陽性的標(biāo)準(zhǔn)，HER2染色結(jié)果判定參照《乳腺癌HER2檢測指南》[7]。

2 結(jié) 果

2.1 巨檢

12例為左側(cè)乳房腫塊，6例為右側(cè)乳房腫塊，18例MBC腫塊均與周圍乳腺組織界限不清。腫塊最大徑為1.3～9.0 cm，平均5.1 cm。腫塊切面多灰白實(shí)性，質(zhì)韌，部分區(qū)域可見囊腔形成。

2.2 鏡檢

18例患者的病理組織學(xué)分類分別為伴有鱗狀細(xì)胞分化的癌7例，其中鱗狀細(xì)胞癌5例和腺鱗癌2例，上皮/間葉混合型分化生性癌7例，以及伴梭形細(xì)胞癌4例。見表1。

表1 18例乳腺化生性癌臨床病理資料

2.2.1 伴有鱗狀細(xì)胞分化的癌

2.2.1.1 鱗狀細(xì)胞癌5例（27.8%）

3例腫瘤病灶內(nèi)可見囊性改變，囊性變區(qū)部分內(nèi)襯不同程度異型性的鱗狀細(xì)胞，可見單個(gè)癌細(xì)胞的角化及癌巢中央的角化珠。1例化生性鱗狀細(xì)胞癌單獨(dú)存在，1例與非特殊性浸潤性癌混合，見圖1A、1B。

2.2.1.2 腺鱗癌2例（11.1%）

2例MBC腫瘤病灶內(nèi)均可見具有分化好的腺管狀結(jié)構(gòu)的浸潤性癌，并伴有明顯鱗狀細(xì)胞分化。

2.2.2 上皮/間葉混合型分化生性癌7例（占總例數(shù)的38.9%）

7例MBC可見間葉細(xì)胞類型分化的成分，包括軟骨和骨成分3例（占16.7%）、肉瘤樣成分3例（占16.7%）、橫紋肌化生性成分1例（占5.6%），見圖1C。

2.2.3 伴梭形細(xì)胞癌4例（22.2%）

腫瘤由以梭形細(xì)胞為主腫瘤細(xì)胞構(gòu)成，腫瘤細(xì)胞中度異型，排列呈魚群狀，周圍可見玻璃樣變的膠原纖維束，見圖1D。

圖1 乳腺腫瘤HE染色結(jié)果

2.3 免疫組化

18例MBC中，ER、PR、HER2染色結(jié)果均顯示陰性共17例（占99.4%），僅有1例患者ER、PR在導(dǎo)管癌區(qū)域呈灶性表達(dá)，PCK陽性16例（占88.9%）（見圖2A），肌上皮細(xì)胞p63陽性10例（占55.6%）（見圖2B），α-SMA呈陽性（見圖2C），CK5/6陽性13例（占72.2%）（見圖2D）。

圖2 乳腺腫瘤免疫組織化學(xué)染色結(jié)果（Envision二步法，×200）

3 討論

MBC可由化生成分構(gòu)成，也可由化生成分混合的非特殊類型乳腺癌構(gòu)成。WHO在2012年乳腺腫瘤分類進(jìn)一步闡述各類型化生性癌的臨床病理特征，規(guī)范了MBC各亞型名稱：低級別腺鱗癌、鱗狀細(xì)胞癌、纖維瘤病樣化生性癌、梭形細(xì)胞癌、伴間葉分化化生性癌（包括軟骨分化、骨分化和其他間葉分化），并且將肌上皮癌也納入化生性癌[2,3]。MBC的形態(tài)學(xué)差異明顯，不同亞型的MBC生物學(xué)行為以及對治療的反應(yīng)差異較大故更需要對疾病進(jìn)行正確的診斷，有助于臨床選擇最佳治療方式[4]。

3.1 臨床病理特征

文獻(xiàn)報(bào)道，MBC與浸潤性導(dǎo)管癌的臨床表現(xiàn)無明顯差異，患者多突然觸及乳房內(nèi)較硬腫物，直徑一般在3.0～5.0 cm，有50%左右的腫塊直徑＞6.0 cm，也有直徑＞20 cm，侵及乳暈或引起表面皮膚潰爛的巨大結(jié)節(jié)[8]。MBC好發(fā)于中年女性，但較少發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[5]。本研究中MBC腫塊最大徑9.0 cm，平均5.1 cm，平均發(fā)病年齡52歲，與文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)基本一致。

3.2 診斷與鑒別診斷

MBC腫塊的直徑較大，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少，組織學(xué)分級較高和激素受體呈陰性[2]。病理學(xué)檢查作為診斷MBC的金標(biāo)準(zhǔn)，由于臨床特點(diǎn)不夠典型，加上MBC細(xì)胞形態(tài)多樣，存在不同亞型，因此細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查易誤診[9]。若上皮化生成分出現(xiàn)鱗狀細(xì)胞，可診斷為鱗狀細(xì)胞癌，可見體積較大的不規(guī)則癌細(xì)胞，胞質(zhì)或透亮或嗜酸，可見細(xì)胞間橋，一些癌巢中央還有角化珠出現(xiàn)；若有軟骨樣基質(zhì)或是軟骨肉瘤成分出現(xiàn)，可診斷為伴間葉分化的化生性癌。

MBC異型性明顯并且化生成分多樣，因此需注意與其他具有相似形態(tài)結(jié)構(gòu)的乳腺腫瘤疾病鑒別。

3.2.1 惡性葉狀腫瘤

MBC上皮成分多惡性。惡性葉狀腫瘤上皮成分多良性，可見被覆上皮的裂隙以及葉狀構(gòu)象。而對于梭形細(xì)胞癌成分為主的MBC，或在細(xì)胞學(xué)穿刺診斷時(shí)由于取材量過少而不易發(fā)現(xiàn)惡性上皮成分，需聯(lián)合免疫組化標(biāo)志物進(jìn)行輔助確診，常用標(biāo)記來源于上皮的抗體包括廣譜角蛋白CK(AE1/AE3)、CK14和CK5/6，以上標(biāo)記在MBC中表達(dá)，在葉狀腫瘤中通常不表達(dá)。

3.2.2 軟骨肉瘤

當(dāng)MBC上皮成分較少時(shí)需注意與軟骨肉瘤鑒別，軟骨肉瘤缺乏CK5/6、CK7、P16等上皮來源標(biāo)記。

3.2.3 癌肉瘤

MBC上皮成分多為惡性，但間葉成分可為良性、交界性或完全惡性。癌肉瘤是一類同時(shí)具有惡性上皮和間葉成分的腫瘤。并且由于MBC的間葉成分是由上皮化生而來，兩種成分之間界限不清，或有移行。而乳腺癌肉瘤界限清楚，不存在上皮向間質(zhì)的轉(zhuǎn)化。MBC上皮來源標(biāo)記，如CK5/6、CK7及EMA等陽性，癌肉瘤的上皮、間葉來源標(biāo)記均為陽性。

3.2.4 多形性腺瘤

由于該疾病同樣存在軟骨成分，亦能雙向分化，故鑒別伴間葉分化的MBC時(shí)有一定難度。但從異型性來說，MBC的細(xì)胞異型性更明顯，可見大量壞死、凋亡、病理性核分裂象。多形性腺瘤的細(xì)胞則相對形態(tài)溫和，異型性小。

3.3 腫瘤的組織起源

MBC組織學(xué)起源一直都是研究者關(guān)注的熱點(diǎn)，早期研究認(rèn)為MBC為兩種不同的腫瘤同時(shí)發(fā)生在同一部位。經(jīng)分析生物遺傳和變異后，發(fā)現(xiàn)從遺傳學(xué)角度來看，MBC的上皮和間葉組織發(fā)生了相似的改變，這一報(bào)道提示MBC中的不同成分或許是同一來源[10]。McCarthy等[11]認(rèn)為基底樣細(xì)胞是乳腺癌易感基因BRCA1突變的開端，也有研究認(rèn)為[12]MBC分化為癌和肉瘤兩種不同組織是來源于未分化干細(xì)胞。目前眾多研究顯示肌上皮才是MBC組織起源。肌上皮標(biāo)記在基底樣細(xì)胞或來源于多能干細(xì)胞的腫瘤中結(jié)果為陰性，在肌上皮來源或部分分化的腫瘤中結(jié)果為陽性。多數(shù)肌上皮標(biāo)記（CK14、S-100、p63、α-SMA、P-cadherin、CD29等）在MBC中至少有一種標(biāo)記呈陽性，支持MBC不是基底細(xì)胞或者干細(xì)胞起源，而是肌上皮起源[13]。

3.4 治療與預(yù)后

MBC較罕見，病理學(xué)特征復(fù)雜，預(yù)后因組織學(xué)類型的不同而不同。國內(nèi)外大部分病例選擇的是乳房切除術(shù)[14]，同時(shí)清掃腋窩淋巴結(jié)，保乳手術(shù)也被采用。有文獻(xiàn)報(bào)道了約22%的MBC出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[15]，可通過推廣行前哨淋巴結(jié)活檢、減少腋窩淋巴結(jié)的清掃，以減少手術(shù)后遺癥。Rakha等[16]研究也提示，MBC的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后無關(guān)聯(lián)。本文的18例MBC中有2例（11%）發(fā)生了腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均為鱗狀細(xì)胞癌。

MBC的ER、PR呈陰性，與其他無特殊類型的三陰性乳腺癌相比，侵襲性更高、預(yù)后更壞、化療反應(yīng)更差。盡管如此，MBC的治療及管理與高級別三陰性癌相似，主要以手術(shù)治療輔助放化療[17,18]。有研究對比分析了乳腺部分切除術(shù)或單純?nèi)榉壳谐g(shù)并配合術(shù)后放療與未接受放療，MBC相關(guān)致死率及總致死率分別降低26%和36%[19]。

關(guān)于MBC的預(yù)后報(bào)道不一，有研究發(fā)現(xiàn)MBC生存率（包括總生存率和無瘤生存率）低于非特殊型浸潤性導(dǎo)管癌癌，預(yù)后差，復(fù)發(fā)早[20]。也有報(bào)道稱MBC預(yù)后較好，5年無瘤存活率和總存活率分別為76%和80%[21]。

4 結(jié) 論

MBC是乳腺惡性腫瘤中的罕見亞型，預(yù)后不良，診斷時(shí)需注意鑒別。深入理解乳腺化生性癌的臨床病理特點(diǎn)對診斷該病及提出新的治療方案具有重要意義。