趙澤仙 黃崇慧 劉小利 莊麗英 樓躍 李雅國(guó)

伴海馬硬化的顳葉內(nèi)側(cè)面癲癇（mesial temporal lobe epilepsy with hippocampus sclerosis,MTLE-HS）是藥物難治性癲癇中最常見(jiàn)的類型[1]。其最常見(jiàn)的發(fā)作類型是伴認(rèn)知損害的局灶性癲癇發(fā)作（focal impaired awareness seizure，F(xiàn)IAS）[1-3]。這種發(fā)作可能是顳葉放電傳播激活其他腦區(qū)而引起的[4-5]。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（single-photon emission computed tomography，SPECT）通過(guò)在癲癇發(fā)作期/發(fā)作間期或發(fā)作結(jié)束后注射放射性示蹤劑，示蹤劑可短時(shí)間內(nèi)被大腦迅速攝取而不再重新分布，從而反映注射時(shí)間點(diǎn)的腦血流灌注特點(diǎn)[6-7]。既往研究表明放射性示蹤劑靜脈注射時(shí)間不同，所獲得的腦血流灌注圖像也不同[8-10]。Newton等[11]研究表明，顳葉癲癇患者SPECT所示顳葉腦血流灌注存在“發(fā)作后期轉(zhuǎn)變”：在發(fā)作開(kāi)始2min內(nèi)，整個(gè)致癇灶側(cè)的顳葉表現(xiàn)為高灌注；在發(fā)作開(kāi)始2～15min內(nèi)，外側(cè)顳葉表現(xiàn)為低灌注，而內(nèi)側(cè)顳葉如海馬等部位仍表現(xiàn)高灌注；在發(fā)作結(jié)束后10～38min全腦灌注恢復(fù)至發(fā)作前水平。但這項(xiàng)研究的結(jié)果是基于對(duì)感興趣區(qū)（region of interest，ROI）的手工計(jì)算，且病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短。近年來(lái)部分研究使用統(tǒng)計(jì)參數(shù)成像（statistical parametric mapping，SPM）的方法再次探索了腦血流灌注隨時(shí)間變化的特點(diǎn)[12-13]，但該類研究?jī)H針對(duì)發(fā)作期SPECT，沒(méi)有涉及發(fā)作后期SPECT的研究。因此本研究進(jìn)一步使用SPM方法，探索圍發(fā)作期腦血流灌注與癲癇發(fā)作傳播的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集1995至2005年在悉尼大學(xué)附屬Westmead醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科癲癇中心住院接受前顳葉切除手術(shù)，且術(shù)后病理檢查證實(shí)為MTLE-HS的患者30例，男 18 例，女 12 例；年齡 14～56（32±18）歲。完善 SPECT及其他可以幫助定位定側(cè)的評(píng)估手段如3.0T高分辨MRI、腦葡萄糖代謝顯像、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試、Wada實(shí)驗(yàn)、顱內(nèi)電極等。隨訪3～10年；納入患者中大多數(shù)患者術(shù)后療效較好[手術(shù)預(yù)后良好定義為術(shù)后隨訪2年以上，術(shù)后癲癇完全無(wú)發(fā)作或僅有先兆發(fā)作即EngelⅠ級(jí)，本研究中為癲癇完全無(wú)發(fā)作；癲癇發(fā)作極少（≤3次/年）定義為EngelⅡ級(jí)；癲癇發(fā)作＞3次/年，但發(fā)作減少≥75%定義為EngelⅢ級(jí)，EngelⅡ級(jí)和EngelⅢ級(jí)均定義手術(shù)療效欠佳]，其中 EngelⅠ級(jí) 20 例，EngelⅡ級(jí) 8 例，EngelⅢ級(jí)2例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）僅有全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作者；（2）MRI提示存在明顯的顳葉以外的非致癇病灶如額葉病灶者；（3）視頻腦電圖（VEEG）監(jiān)測(cè)期間FIAS后繼發(fā)全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作者；（4）曾做過(guò)顱內(nèi)手術(shù)者；（5）隨訪時(shí)間少于3年者；（6）發(fā)作起始時(shí)間不能確定者。

1.2 數(shù)據(jù)采集 完善VEEG監(jiān)測(cè)，VEEG監(jiān)測(cè)期間至少記錄到3次FIAS，并篩選出一次符合定義的FIAS的癲癇發(fā)作。監(jiān)測(cè)發(fā)作期間予以預(yù)先留置放射性核素注射針管，準(zhǔn)備好放射學(xué)示蹤劑六甲基丙二基胺肟（HMPAO）（批號(hào)：99944-78-2，規(guī)格：383g/mol，美國(guó)化學(xué)工業(yè)公司），當(dāng)患者FIAS發(fā)作時(shí)，核醫(yī)學(xué)技師即刻將HMPAO以最快的速度（通常在10s內(nèi)）推入靜脈內(nèi)，待患者發(fā)作結(jié)束，恢復(fù)平靜時(shí)，一般在發(fā)作結(jié)束后90min內(nèi)完善發(fā)作期SPECT掃描；并在間隔上一次發(fā)作至少24h無(wú)發(fā)作后完善發(fā)作間期SPECT掃描。2位癲癇中心醫(yī)師在不知道SPECT影像結(jié)果情況下，回顧性分析了所有患者VEEG監(jiān)測(cè)到的癲癇發(fā)作，癲癇發(fā)作起始定義為臨床發(fā)作或腦電圖最早發(fā)生演變的時(shí)間；癲癇發(fā)作結(jié)束定義為腦電圖停止演變的時(shí)間；注射時(shí)間定義為從示蹤劑完全被注射完畢與癲癇發(fā)作起始時(shí)間之間的一段時(shí)間[14-15]。FIAS由觀察者觀察視頻及發(fā)作期患者是否能對(duì)答和發(fā)作后期是否能回憶發(fā)作事件等綜合判斷；發(fā)作癥狀學(xué)和腦電圖改變的定位定側(cè)由2位癲癇中心和腦電圖室醫(yī)師共同判斷。

1.3 圖像處理 SPECT掃描時(shí)囑患者閉上雙眼，保持安靜，避免頭動(dòng)，發(fā)射的光子被飛利浦SPECT儀器采集器（荷蘭貝斯特公司）收集，進(jìn)行橫斷面成像，成像后傳導(dǎo)給個(gè)人電腦系統(tǒng)，保存成分析格式進(jìn)行分析[16]。將采集的SPECT數(shù)據(jù)按注射時(shí)間分為發(fā)作期注射組和發(fā)作后期注射組，發(fā)作期注射組注射時(shí)間為（61.11±30.30）s，發(fā)作后期注射組注射時(shí)間為（107.15±60.49）s。隨后對(duì)發(fā)作期和發(fā)作后期注射所采集圖像在MATLAB2010 a平臺(tái)上進(jìn)行 SPM 處理（http∶/www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/該網(wǎng)站可以下載SPM軟件）[17]。分析之前，先將所有左側(cè)病灶圖像翻轉(zhuǎn)到右側(cè)以使數(shù)據(jù)一致并擴(kuò)大數(shù)據(jù)容量；將所有圖像進(jìn)行校正，空間標(biāo)準(zhǔn)化，16mm×16mm×16mm高斯平滑，用SPM軟件分析發(fā)作期或發(fā)作后期的圖像減去發(fā)作間期的圖像（ictal-interictal SPECT analyzed by SPM，ISAS），并與正常對(duì)照對(duì)比[17]，最終得到SPM-T統(tǒng)計(jì)圖?；谧詣?dòng)解剖標(biāo)記圖集[18]模板畫出SPM-T統(tǒng)計(jì)圖上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的高灌注和低灌注ROI，其中要求感興趣簇水平閾值為≥125個(gè)體素，相當(dāng)于容積為1cm3[19-20]；單個(gè)體素水平閾值為0.001，相當(dāng)于T值為2.75。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 根據(jù)ISAS成組分析的SPM-T結(jié)果，基于自動(dòng)解剖標(biāo)記圖集模板畫出SPM-T統(tǒng)計(jì)圖上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的高灌注和低灌注ROI，采用模擬信號(hào)計(jì)算工具分別計(jì)算發(fā)作期注射組和發(fā)作后期注射組ROI腦血流信號(hào)改變，采用Graphpad分析ROI腦血流信號(hào)改變與注射時(shí)間的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圍發(fā)作期腦血流灌注特點(diǎn) 發(fā)作期注射組致癇灶同側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、基底核區(qū)表現(xiàn)為高灌注改變，而前額葉、前后扣帶回、頂葉等區(qū)域則表現(xiàn)為低灌注改變，見(jiàn)圖1（插頁(yè)）。發(fā)作后期注射組致癇灶同側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)未及明顯高灌注，表現(xiàn)為低灌注改變；前額葉、前扣帶回、頂葉等區(qū)域呈明顯低灌注改變，但低灌注范圍較發(fā)作期縮小，見(jiàn)圖 2（插頁(yè)）。

2.2 腦血流灌注改變與注射時(shí)間的相關(guān)性分析 從發(fā)作期和發(fā)作后期注射組SPM-T統(tǒng)計(jì)圖中畫出明顯高灌注和低灌注ROI，并計(jì)算出該ROI腦血流信號(hào)改變值，發(fā)現(xiàn)該信號(hào)改變值隨注射時(shí)間不同而演變。發(fā)作期注射組顳葉內(nèi)側(cè)和基底核區(qū)高灌注ROI腦血流信號(hào)改變與注射時(shí)間呈正相關(guān)（r=0.66，P＜0.05），見(jiàn)圖 3a。發(fā)作后期注射組前扣帶回、前額葉等區(qū)域低灌注信號(hào)值滿足T值≥2.75，其中前扣帶回低灌注ROI腦血流信號(hào)改變與注射時(shí)間呈負(fù)相關(guān)（r=-0.66，P＜0.05），見(jiàn)圖3b，但前額葉低灌注ROI腦血流信號(hào)改變與注射時(shí)間無(wú)相關(guān)性（r=0.55，P＞0.05），見(jiàn)圖 3c；發(fā)作后期病灶同側(cè)顳葉低灌注ROI腦血流信號(hào)改變與注射時(shí)間呈負(fù)相關(guān)（r=-0.58，P＜0.05），見(jiàn)圖 3d。

圖3 腦血流灌注改變與注射時(shí)間的相關(guān)性分析（a：發(fā)作期同側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)和基底核區(qū)；b：發(fā)作后期前扣帶回；c：發(fā)作期前額葉；d：發(fā)作后期同側(cè)顳葉）

3 討論

當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)，MTLE-HS在FIAS發(fā)作期和發(fā)作后期表現(xiàn)為明顯不同的灌注改變，發(fā)作期致癇灶區(qū)及致癇灶同側(cè)皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為明顯高灌注改變；而致癇灶以外的額頂葉聯(lián)合皮層及扣帶回等區(qū)域主要表現(xiàn)為低灌注改變；額頂葉聯(lián)合皮層及扣帶回為主的顳葉外低灌注也可見(jiàn)于發(fā)作后期，但范圍縮小。這些高灌注和低灌注改變和注射時(shí)間呈明顯相關(guān)性，表明MTLE-HS患者FIAS圍發(fā)作期腦血流灌注特點(diǎn)與癲癇發(fā)作傳播有關(guān)。

發(fā)作期SPECT是一種可以動(dòng)態(tài)追蹤癇樣放電傳播的功能影像學(xué)手段，部分SPECT研究發(fā)現(xiàn)這一腦血流灌注改變可能與臨床癥狀學(xué)相關(guān)[21-23]；既往許多SPECT研究主要關(guān)注致癇灶區(qū)的高灌注及其定位意義，致癇灶高灌注改變可幫助定位致癇灶，進(jìn)而指導(dǎo)下一步手術(shù)切除病灶[20，24-25]，也有研究證實(shí)SPECT腦血流灌注改變定位的準(zhǔn)確性也同手術(shù)療效高度相關(guān)[26]。近年來(lái)，多個(gè)SPECT研究發(fā)現(xiàn)MTLE-HS的腦血流灌注可表現(xiàn)為全腦分布，存在于雙側(cè)顳葉、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)、大腦皮層及小腦[12，19-20]。

本研究通過(guò)將研究對(duì)象分為發(fā)作期注射組和發(fā)作后期注射組兩組，全面動(dòng)態(tài)地觀察圍發(fā)作期MTLE-HS腦血流灌注特點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)作期腦血流高灌注主要位于顳葉內(nèi)側(cè)，這與手術(shù)證實(shí)的顳葉致癇灶分布區(qū)是一致的。同時(shí)也觀察到該高灌注區(qū)尚可延伸到基底核區(qū)，與Dupont等[12]報(bào)道的結(jié)果一致 ，提示發(fā)作期腦血流灌注隨癲癇活動(dòng)不斷演變。同時(shí)發(fā)作期和發(fā)作后期尚可觀察到部分腦區(qū)表現(xiàn)為低灌注表現(xiàn)，主要分布在額葉和扣帶回區(qū)域。Schwartz等[27]研究表明，這些低灌注的腦區(qū)可能是通過(guò)周圍性抑制效應(yīng)以避免或減少癇樣放電傳播到病灶外的腦區(qū)，這與臨床上FIAS時(shí)腦血流灌注僅局限于顳葉等腦區(qū)，而很少泛化到顳葉外腦區(qū)相互映襯。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)作期同側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)和基底核區(qū)高灌注ROI信號(hào)改變值與注射時(shí)間呈正相關(guān)，而發(fā)作后期注射組中，同側(cè)顳葉、前扣帶回等區(qū)域低灌注腦血流信號(hào)改變與注射時(shí)間均呈負(fù)相關(guān)，動(dòng)態(tài)揭示了腦血流灌注隨時(shí)間演變的特點(diǎn)。這與Newton等[11]和Ducan等[24]的研究有相似之處。在他們的研究中，顳葉癲癇患者SPECT所示顳葉的腦血流灌注在發(fā)作開(kāi)始2min內(nèi)，整個(gè)致癇灶側(cè)的顳葉表現(xiàn)為高灌注，這一點(diǎn)與本研究相似；但他們還發(fā)現(xiàn)，發(fā)作開(kāi)始2～15min期間，外側(cè)顳葉表現(xiàn)為低灌注，而內(nèi)側(cè)顳葉如海馬等部位仍表現(xiàn)高灌注，這一點(diǎn)在本研究中未得到證實(shí)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)發(fā)作開(kāi)始10～38min全腦灌注恢復(fù)至發(fā)作前水平，由于本研究沒(méi)有采集到發(fā)作結(jié)束后10～38min后的腦血流灌注圖像，無(wú)法驗(yàn)證這一觀點(diǎn)。本研究中發(fā)作后期注射者沒(méi)有觀察到和Newton等[11]、Ducan等[24]發(fā)作后期研究結(jié)果完全一致的腦血流灌注改變特點(diǎn)，可能與研究方法、研究數(shù)據(jù)及注射時(shí)間的不同有關(guān)。

綜上所述，本研究基于SPM方法和相關(guān)分析方法，闡述了MTLE-HS患者FIAS圍發(fā)作期腦血流灌注特點(diǎn)隨時(shí)間演變的特點(diǎn)；進(jìn)一步驗(yàn)證了發(fā)作期SPECT高灌注的定位定側(cè)意義，同時(shí)也很好地追蹤了腦血流灌注的時(shí)間轉(zhuǎn)變特點(diǎn)，揭示了腦血流灌注演變與癲癇傳播的關(guān)系。