朱羽苑 張宏偉 譚輝 尹紅燕 龐麗芳 顧宇參 嚴(yán)麗霞 陳曙光 石洪成

1 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200032；2 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科，上海 200032；3 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲科，上海 200032

乳腺專用γ 顯像（breast specific gamma imaging，BSGI）是一項(xiàng)高診斷效能的新技術(shù)，主要用于致密性乳腺及超聲、鉬靶診斷不明確的乳腺病例[1]。作為補(bǔ)充顯像，其靈敏度優(yōu)于鉬靶，特異度優(yōu)于超聲和MRI[2-3]。中國女性患有致密性乳腺的比例較高，BSGI 的診斷價(jià)值尤為突出。

根據(jù)2010年美國核醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《BSGI 操作指南》1.0 版[4]，乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BIRADS）主要參考病灶的放射性攝取程度、病灶形態(tài)及邊緣進(jìn)行診斷。已有部分研究者提出，基于上述標(biāo)準(zhǔn)，BSGI面臨假陽性較高且特異性受限的問題[5-7]。Tan 等[8]和Park 等[9]曾分別使用最大腫瘤/非腫瘤比值（the ratio of tumor to non-tumor,T/NT）以及延遲相顯像劑的洗脫，提高病灶診斷的特異度，但暫未進(jìn)行病灶灰度分布特征的相關(guān)研究。本研究回顧性分析乳腺病灶的BSGI 圖像特征，擬探討有利于鑒別診斷乳腺病變的潛在圖像特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年7月至2015年6月在上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科進(jìn)行BSGI并行后續(xù)手術(shù)治療的中國女性乳腺患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①存在臨床癥狀，如可觸及乳腺包塊、乳腺疼痛或乳頭血性溢液，但超聲和鉬靶結(jié)果為陰性或不能完全解釋癥狀者；②乳腺鉬靶和（或）超聲診斷模棱兩可者及可疑惡性者；③BSGI 檢查前活檢病理明確，尚未行治療的乳腺惡性腫瘤患者；④乳腺癌高危人群，如懷疑術(shù)后復(fù)發(fā)、直系親屬患乳腺癌等；⑤致密性乳腺行篩查者。所有入選患者均經(jīng)病理證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：BSGI 前已經(jīng)行乳腺手術(shù)或放化療的患者。患者或家屬均簽署了知情同意書。

1.2 顯像方法

患者無需特殊準(zhǔn)備，在患乳對(duì)側(cè)的肘靜脈或手背靜脈注射99Tcm-MIBI（上海欣科醫(yī)藥有限公司）740 MBq，5～10 min 后囑患者取坐位，使用乳腺專用γ 相機(jī)（Dilon 6800，Dilon Technologies，美國）分別采集雙乳頭尾位和側(cè)斜位圖像。每個(gè)體位采集6 min，能峰為140 keV，窗寬為±10%。

1.3 圖像分析

在不知患者臨床信息的情況下，由3 位有3～5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師同時(shí)在Dilon 6800 工作站上用黑白模式和（或）偽彩色模式觀察病灶，記錄病灶形態(tài)、病灶邊緣是否清晰、灰度分布是否存在“偏心核心”、BIRADS 結(jié)果及最大T/NT[8]。

病灶的形態(tài)和邊緣均為美國核醫(yī)學(xué)會(huì)《BSGI操作指南》1.0 版[4]歸納的參考特征：斑片狀或邊緣模糊的病灶傾向于良性病變，結(jié)節(jié)狀或邊緣清晰的病灶傾向于惡性病變?！捌暮诵摹笔侵冈诓≡畹姆侵行膮^(qū)域見到“星芒狀”的局限性放射性攝取增高，該灰度分布特征由上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科首次提出，讀圖時(shí)能被肉眼清晰辨別，多見于乳腺腺病和纖維腺瘤等良性病變。最大T/NT 是以9 個(gè)像素ROI 分別勾畫病灶及周圍本底在頭尾位和內(nèi)外側(cè)斜位中的放射性計(jì)數(shù)，選取2 個(gè)體位中較大的比值作為評(píng)價(jià)參數(shù)[8]。BIRADS 1～3 級(jí)診斷為良性，BIRADS 4～5 級(jí)診斷為惡性。當(dāng)上述讀圖發(fā)生異議時(shí)，由3 位核醫(yī)學(xué)醫(yī)師共同商議達(dá)成一致。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

圖像特征（包括病灶形態(tài)、病灶邊緣是否清晰、灰度分布特征是否存在“偏心核心”、最大T/NT和BIRADS）如提示惡性，被量化為1；如提示良性，被量化為0?；叶确植际欠翊嬖凇捌暮诵摹币驎簾o成熟的經(jīng)驗(yàn)參考，故缺乏“偏心核心”暫被量化為1，存在“偏心核心”暫被量化為0。將病灶的最大T/NT 與病理結(jié)果勾畫受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線，獲得診斷表現(xiàn)最佳的界值，大于或等于該界值的病灶視為惡性，量化為1，反之量化為0。病理結(jié)果中，乳腺導(dǎo)管上皮不典型增生作為良性病變被量化為0。

使用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。將每個(gè)BSGI 圖像特征與病理結(jié)果進(jìn)行二變量秩相關(guān)分析，計(jì)算Spearman 相關(guān)系數(shù)，包括95%CI。將存在明顯相關(guān)性的圖像特征與病理結(jié)果進(jìn)行二分類Logistic 回歸分析，篩選出顯著相關(guān)的圖像特征?；诓≡钣?jì)算所有圖像特征的獨(dú)立診斷效能以及上述顯著相關(guān)特征的合并診斷效能（包括靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、準(zhǔn)確率）并勾畫ROC 曲線。用MedCalc 軟件行Z檢驗(yàn)比較上述參數(shù)間的ROC 曲線，評(píng)估診斷效能的差異。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選病例結(jié)果

行BSGI 且乳腺病灶經(jīng)手術(shù)病理確診的女性患者有282 例，其中10 例為已確診乳腺惡性腫瘤，且BSGI 檢查前已行手術(shù)或放化療，故予以剔除。本研究最終入組272 例患者，其中包括臨床癥狀可疑者25 例、超聲和（或）鉬靶診斷模棱兩可及可疑惡性者224 例、病理確診但未行治療者8 例、乳腺癌高危人群7 例、因致密性乳腺行篩查者8 例?；颊吣挲g為20～89（51.63±12.43）歲，共293 個(gè)病灶，包括187 個(gè)惡性病灶（187/293，63.8%）和106 個(gè)良性病灶（106/293，36.2%）（表1）。187 個(gè)惡性病灶的最大長徑為0.5～11.0 cm，其中0.5～1.0 cm 17 個(gè)、1.1～1.5 cm 43 個(gè)、1.6～2.0 cm 36 個(gè)、＞2.0 cm 91 個(gè)。

2.2 最大T/NT 的最佳界值、秩相關(guān)分析及Logistic回歸分析結(jié)果

病灶最大T/NT 與病理結(jié)果的ROC 曲線提示：ROC 曲線下面積為0.802（標(biāo)準(zhǔn)誤：0.026；95%CI：0.750～0.853，P=0.000）。本研究中病灶最大T/NT 的最佳界值為1.75 （圖1）。

二變量秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，病灶形態(tài)、病灶邊緣是否清晰、灰度分布是否存在“偏心核心”（圖2）、BIRADS 結(jié)果及最大T/NT（界值：1.75）都與病理結(jié)果存在顯著的相關(guān)性（Spearman 相關(guān)系數(shù)分別為0.551、0.371、0.290、0.489 和0.436，均P=0.000），即結(jié)節(jié)狀病灶、病灶邊緣清晰、灰度分布缺乏“偏心核心”、BIRADS 4～5 級(jí)以及最大T/NT ＞1.75 均與惡性病灶呈正相關(guān)。

表1 入選病例的293 個(gè)乳腺病灶的病理分型Table 1 Pathological subtypes of the included 293 breast lesions

圖1 乳腺病灶最大腫瘤/非腫瘤比值與病理結(jié)果的受試者工作特征曲線 Fig.1 Receiver operating characteristic curve between the maximum ratio of tumor to non-tumor and pathology for determining the best cut-off ratio of tumor to non-tumor in the diagnosis of breast cancer

圖2 乳腺病灶“偏心核心”的典型BSGI 圖 患者女性，33 歲，發(fā)現(xiàn)左乳腫塊1年，母親有乳腺癌病史，CA125 為52.10 U/mL，AFP、CA199、CEA 均為（-），超聲提示良性病變可能，大小約為1.7 cm×0.7 cm。圖中，左乳結(jié)節(jié)狀放射性異常濃聚灶，并見“偏心核心”（A 和C，紅色箭頭），左側(cè)頭尾位（A 和C）和左側(cè)內(nèi)外側(cè)斜位（B 和D）的最大腫瘤/非腫瘤比值分別為2.0 和1.6。BSGI 診斷為BIRADS 5 級(jí)，考慮為惡性病變可能性大；術(shù)后病理為乳腺纖維腺瘤。BSGI：乳腺專用γ 顯像；CA：糖類抗原；AFP：甲胎蛋白；CEA：癌胚抗原；BIRADS：乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)。 Fig.2 Characteristic image of "a decentered core" of the breast lesion in breast specific gamma imaging

二分類Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，病灶形態(tài)（OR=0.013， 95%CI：3.664～21.846，P=0.000）、病灶邊緣是否清晰（OR=2.121，95%CI：1.061～4.239，P=0.033）以及灰度分布是否存在“偏心核心”（OR=12.927，95%CI：5.415～30.863，P=0.000）均與病理結(jié)果的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而BIRADS結(jié)果（OR=2.546，95%CI：0.944～6.867，P=0.065）和最大T/NT（界值：1.75）（OR=1.570， 95%CI：0.659～3.738，P=0.308）均與病理結(jié)果的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 不同診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷效能以及基于ROC 曲線的Z 檢驗(yàn)結(jié)果

BIRADS 結(jié)果、最大T/NT、病灶形態(tài)、病灶邊緣是否清晰、灰度分布是否存在“偏心核心”對(duì)乳腺病變的診斷效能見表2。其中，病灶形態(tài)、病灶邊緣是否清晰、灰度分布是否存在“偏心核心”對(duì)乳腺病變的合并診斷靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為88.2%（165/187）、81.1%（86/106）和85.7%（251/293）。

不同診斷標(biāo)準(zhǔn)的ROC 曲線參見圖3。圖中，BIRADS 結(jié)果的曲線下面積為0.731（標(biāo)準(zhǔn)誤：0.033；95%CI：0.667～0.795；P=0.000）；最 大T/NT（界值：1.75）的曲線下面積為0.722（標(biāo)準(zhǔn)誤：0.032；95%CI：0.659～0.785；P=0.000）；病灶形態(tài)、病灶邊緣是否清晰、灰度分布是否存在“偏心核心”的曲線下面積分別為0.752（標(biāo)準(zhǔn)誤：0.032；95%CI：0.689～0.815；P=0.000）、0.693 （標(biāo)準(zhǔn)誤：0.032；95%CI：0.630～0.756；P=0.000）和0.603 （標(biāo)準(zhǔn)誤：0.036；95%CI：0.533～0.673；P=0.003）。病灶形態(tài)+病灶邊緣是否清晰+灰度分布是否存在“偏心核心”合并診斷的曲線下面積為0.847（標(biāo)準(zhǔn)誤：0.026；95%CI：0.796～0.898；P=0.000）。上 述ROC 曲 線 的Z檢驗(yàn)結(jié)果提示：BIRADS 結(jié)果與最大T/NT（界值：1.75）的診斷效能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.379，P=0.704）；病灶形態(tài)與病灶邊緣是否清晰的診斷效能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.942，P=0.052）；灰度分布是否存在“偏心核心”與病灶形態(tài)、病灶邊緣是否清晰的診斷效能差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.574、2.316，均P＜0.05）；而病灶形態(tài)、病灶邊緣是否清晰、灰度分布是否存在“偏心核心”三者聯(lián)合診斷的效能均優(yōu)于三者單獨(dú)診斷的效能（Z=4.380、4.816 和9.275，均P＜0.05），且 優(yōu) 于BIRADS 結(jié)果和最大T/NT（界值：1.75）的單獨(dú)診斷效能（Z=4.079、4.090，均P＜0.05）。

2.4 假陰性及假陽性病灶

基于BIRADS 的獨(dú)立診斷，本研究293 個(gè)病灶中有66 個(gè)病灶被誤診，包括22 個(gè)假陰性病灶[7 個(gè)低級(jí)別浸潤性導(dǎo)管癌、10 個(gè)導(dǎo)管原位癌、1 個(gè)黏液癌、1 個(gè)惡性分葉狀腫瘤和3 個(gè)浸潤性小葉癌（上述病灶最大徑均＞1 cm）]和44 個(gè)假陽性病灶（22 個(gè)纖維腺瘤、8 個(gè)乳腺腺病、5 個(gè)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、5 個(gè)感染性病變、2 個(gè)乳腺導(dǎo)管上皮不典型增生、1 個(gè)良性分葉狀腫瘤和1 個(gè)間質(zhì)膠原化）。

表2 BSGI 的圖像特征中不同診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)乳腺病變的診斷效能Table 2 Diagnostic efficacy of the different diagnostic standards in image feaures of breast specific gamma imaging

圖3 BSGI 的圖像特征中不同診斷標(biāo)準(zhǔn)的受試者工作特征曲線 圖中，BSGI：乳腺專用γ 顯像；BIRADS：乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)；T/NT：腫瘤/非腫瘤比值。 Fig.3 Receiver operating characteristic curves of different diagnostic standards in image feaures of breast specific gamma imaging

基于病灶形態(tài)+病灶邊緣是否清晰+灰度分布是否存在“偏心核心”3 個(gè)圖像特征的聯(lián)合診斷，本研究293 個(gè)病灶中有42 個(gè)病灶被誤診，包括22 個(gè)假陰性病灶[9 個(gè)浸潤性導(dǎo)管癌、7 個(gè)導(dǎo)管原位癌、1 個(gè)浸潤性小葉癌、1 個(gè)浸潤性乳頭狀癌、1 個(gè)小葉原位癌、1 個(gè)惡性分葉狀腫瘤、1 個(gè)黏液癌和1 個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（上述病變最大徑均＞1 cm）]和20 個(gè)假陽性病灶（12 個(gè)纖維腺瘤、4 個(gè)乳腺腺病、1 個(gè)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、1 個(gè)間質(zhì)膠原化和2 個(gè)乳腺導(dǎo)管上皮不典型增生）。

3 討論

作為乳腺鉬靶、超聲和MRI 的補(bǔ)充[1,4]，BSGI在乳腺病灶中有較好的診斷表現(xiàn)，并且性價(jià)比高，是很有潛力的分子影像學(xué)檢查方法。

Rechtman 等[10]的研究回顧性納入343 例病理確診的術(shù)前乳腺癌患者（包括惡性病灶343個(gè)），BSGI 的診斷靈敏度為95.4%。Cho 等[3]的研究回顧性納入162 例鉬靶和（或）超聲診斷為BIRADS 4 級(jí)的可疑惡性患者（包括惡性病灶66 個(gè)、良性病灶96 個(gè)），BSGI 的診斷靈敏度、特異度分別為90.9%和78.1%。Brem 等[5]的研究回顧性入選146 例乳腺疾病患者（包括167 個(gè)病灶，其中惡性病灶83 個(gè)、良性病灶及交界性病灶84 個(gè)）。入選標(biāo)準(zhǔn)如下：①有乳腺腫塊但鉬靶無法解釋；②經(jīng)病理確診的多灶性乳腺癌；③鉬靶提示雙側(cè)腺體不對(duì)稱但超聲、MRI 或者臨床檢查結(jié)果無法解釋；④例行篩查的乳腺癌高危病例。該研究結(jié)果顯示BSGI 的診斷靈敏度、特異度分別為96.4%和59.5%。上述3 項(xiàng)研究均基于傳統(tǒng)的視覺判斷，但由于入選標(biāo)準(zhǔn)不同，BSGI 的診斷效能也不盡相同。在Brem 等[5]較廣譜的入選標(biāo)準(zhǔn)中，BSGI 的診斷特異度偏低（59.5%），有假陽性病灶34 個(gè)、假陰性病灶3 個(gè)。根據(jù)既往對(duì)99Tcm-MIBI在乳腺病變中的病理生理研究結(jié)果，假陽性病灶多源于99Tcm-MIBI 高攝取的乳腺腺病、纖維腺瘤、炎癥等良性病變,與血流及線粒體代謝相關(guān)[11]；而假陰性病灶多源于乳腺惡性腫瘤的特殊病理類型以及小病灶[12-13]。根據(jù)《BSGI 操作指南》1.0 版，本研究的病例入選標(biāo)準(zhǔn)與Brem 等[5]的研究類似，納入標(biāo)準(zhǔn)適應(yīng)證較多，疾病譜較廣，總共納入272 例患者（293 個(gè)病灶），探討了圖像特征的鑒別診斷價(jià)值。

本文中首次提出“偏心核心”的灰度分布概念，經(jīng)秩相關(guān)分析結(jié)果證實(shí)，其與惡性病變呈正相關(guān)（Spearman 相關(guān)系數(shù)：0.290，P=0.000），即存在“偏心核心”傾向于良性，缺乏“偏心核心”傾向于惡性。同時(shí)，在二分類Logistic 回歸分析中，“偏心核心”的OR最高，為12.927（95%CI：5.415～30.863），這說明該圖像特征在本研究中具有較高的診斷價(jià)值，但其獨(dú)立診斷特異度僅為27.4%，限制了獨(dú)立診斷能力?；叶确植际欠翊嬖凇捌暮诵摹迸c病灶形態(tài)、病灶邊緣是否清晰聯(lián)合診斷達(dá)到了最高的診斷效能，優(yōu)于BIRADS 和最大T/NT（界值：1.75）的診斷效能。與BIRAD 獨(dú)立診斷相比，聯(lián)合診斷的假陽性病灶由原來的44 個(gè)減少為20 個(gè)，在不降低靈敏度的基礎(chǔ)上，特異度由58.5%提升至81.1%，準(zhǔn)確率由77.5%提升至85.7%。由此看出，在本研究入選標(biāo)準(zhǔn)較寬泛的乳腺疾病人群中，圖像特征聯(lián)合診斷的效能優(yōu)于傳統(tǒng)的視覺和半定量診斷。

在本研究中，基于圖像特征的聯(lián)合診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在一定的假陽性和假陰性病例，原因?yàn)椴≡钚螒B(tài)、病灶邊緣或者灰度分布“偏心核心”的圖像特征不典型，而無法通過肉眼進(jìn)行準(zhǔn)確判斷。因此，對(duì)于這類病例，需要積極結(jié)合患者的病史問診、乳腺觸診、傳統(tǒng)影像（鉬靶、超聲或MRI）結(jié)果，在獲得更多臨床信息的基礎(chǔ)上，達(dá)到更高的診斷效能。同時(shí)，在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，應(yīng)用18F-FDG高分辨率乳腺PET 成像儀已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了紋理分析（texture analysis）對(duì)于乳腺惡性腫瘤不同病理亞型的鑒別診斷[14]。BSGI 的圖像分辨率與之相似，達(dá)3 mm[15]，對(duì)于肉眼無法準(zhǔn)確分辨的不典型病灶，紋理分析可能是潛在的鑒別診斷方法。

本研究的局限性如下：①本研究為回顧性研究，需要前瞻性隊(duì)列研究的驗(yàn)證；②我們首次提出了“偏心核心”的概念，雖然確定了比較清晰的視覺評(píng)判定義，但是沒有使用紋理分析參數(shù)，因此需要進(jìn)一步使用圖像處理軟件，得出更明了的半定量灰度分布參數(shù)；③“偏心核心”的病理生理機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。