丁輝 胡傳賢 黃蘇 潘全華

南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院心肺外科 223300

肺結(jié)節(jié)為小的局灶性、類圓形肉芽腫性疾病，其影像學(xué)表現(xiàn)為密度增高的陰影，可單發(fā)或多發(fā)，且不伴有肺不張、肺門腫大和胸腔積液。孤立性肺結(jié)節(jié)（solitary pulmonary nodule，SPN）無典型癥狀，常為單個(gè)、邊界清楚、密度增高、直徑≤3 cm且周圍被含氣肺組織包繞的軟組織影[1-2]。CT 可用于肺部小結(jié)節(jié)的檢查。隨著肺癌CT 篩查的普及，檢測到的結(jié)節(jié)數(shù)量逐漸增加。目前臨床應(yīng)用的定量預(yù)測模型可有助于辨別結(jié)節(jié)的良惡性。結(jié)合臨床和CT 對結(jié)節(jié)特征的描述，Brock University（簡稱Brock）、 Mayo Clinic（ 簡 稱 Mayo） 和 Veterans Association（簡稱VA）等肺癌預(yù)測模型的應(yīng)用為臨床分析提供了極大的便利[3-5]。CT 容易診斷具有良性鈣化特征的結(jié)節(jié)，但對非鈣化結(jié)節(jié)的診斷容易出現(xiàn)疑問，也不能反映SPN 的代謝及病理生理學(xué)信息，PET/CT 可同時(shí)進(jìn)行PET 和CT 掃描，獲得兩者的融合圖像，與單純的PET 相比，PET/CT 可從解剖學(xué)方面對病變精確定位，既改善了PET 圖像的分辨率，又縮短了患者的檢查時(shí)間，一次檢查可同時(shí)獲得CT 解剖圖像和PET 功能圖像，兩種信息互補(bǔ)，提高了對SPN 定性診斷的準(zhǔn)確率。近年來，18F-FDG 作為常用的腫瘤顯像劑，能提供病灶部位代謝信息，可用于臨床良惡性疾病鑒別診斷，具有良好的診斷效能，Herder 預(yù)測模型是基于加入18F-FDG 對正電子發(fā)射的親合力進(jìn)行18F-FDG PET/CT 分析[5-7]。臨床預(yù)測的不同模型適用的患者群體有所差異，Brock 模型和Herder 模型雖然被廣泛應(yīng)用，但各模型的優(yōu)勢缺乏相關(guān)實(shí)驗(yàn)的比較驗(yàn)證。因此，本研究重點(diǎn)比較不同模型在招募的患者群體中預(yù)測肺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)的效能，為臨床的合理應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2009年7月至2016年7月于本院經(jīng)CT 檢查發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)患者120 例，其中，經(jīng)分析可能為惡性結(jié)節(jié)的患者有59 例，行18F-FDG PET/CT 檢查其惡性程度。患者通過肺癌多學(xué)科綜合治療和特定結(jié)節(jié)隨訪確診。其中男女患者各60 例，患者年齡為30～81 歲，中位年齡為61 歲。120 例患者中，86 例（71.7%）患者為現(xiàn)在或之前吸煙者，18 例（15.0%） 患者在近5年有胸外癌史，5 例患者（4.2%）有超過5年的胸外癌史，3 例（2.5%）患者有既往肺癌史，112 例（93.3%）患者有單發(fā)結(jié)節(jié)，52 例（43.3%）患者的最大結(jié)節(jié)的最大直徑≤10 mm。所有患者均于檢查前簽署了知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為SPN，不伴有胸腔積液、淋巴結(jié)腫大或轉(zhuǎn)移性疾??；②結(jié)節(jié)直徑為4～30 mm；③有明確的組織病理學(xué)診斷結(jié)果，所有惡性診斷均經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)；④行CT 增強(qiáng)掃描且無注射碘對比劑禁忌（無碘過敏，腎功能正常，無甲狀腺功能亢進(jìn)、心衰等）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺內(nèi)結(jié)節(jié)直徑＞30 mm；②無檢查記錄或檢查記錄不完善；③肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)伴有肺炎、胸腔積液或縱隔淋巴結(jié)腫大；④最終診斷不確定的或依肺癌進(jìn)行治療的。

1.2 方法

1.2.1 影像學(xué)方法

多層螺旋CT 掃描：使用64 層螺旋CT（德國Siemens 公司 SOMATOM Sensation 64 型）進(jìn)行掃描，掃描參數(shù)分別為管電壓120 kV、管電流110～160 mAs，層厚及層間隔1.25 mm。掃描結(jié)束后自動(dòng)行常規(guī)層厚的肺和縱隔窗重建，然后對病灶行薄層CT 重建，層厚1.0～2.0 mm。在工作站進(jìn)行最大密度投影和容積再現(xiàn)等圖像后處理，充分顯示肺結(jié)節(jié)及其周圍鄰近組織結(jié)構(gòu)改變的細(xì)節(jié)。

18F-FDG PET/CT 檢查：采用Discovery LS4 PET/CT 一體掃描機(jī)（美國GE 公司），患者于檢查前禁食4～6 h，在安靜、避光條件下平臥15 min 后，靜脈注射示蹤劑18F-FDG，注射劑量按5.55 MBq/kg體重計(jì)算。在患者平靜呼吸狀態(tài)下行PET/CT 檢查，取仰臥位，雙上臂置于頭上，以減少胸部偽影。CT 掃描參數(shù)：120 kV，60～80 mAs，0.8 s/幀，22.5 mm/s。PET 掃描行二維數(shù)據(jù)采集。采用有序子集最大期望值法重建圖像，層厚5 mm，層間隔4.25 mm。

將采集數(shù)據(jù)經(jīng)迭代重建后傳至工作站進(jìn)行PET 與CT 圖像的融合，分別獲得橫軸位、矢狀位、冠狀位的PET、CT 以及PET/CT融合圖像。此研究基于18F-FDG 親合力的半定量評估（SUVmax）對結(jié)節(jié)進(jìn)行分類，即微弱攝取SUVmax≤2.5（良性病變）、適度攝取SUVmax2.6～10.0（考慮有惡性病變可能）、強(qiáng)烈攝取SUVmax＞10.0（惡性病變）。

1.2.2 模型排除標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證模型準(zhǔn)確性的方法

VA 模型主要基于患者的吸煙史、年齡、戒煙時(shí)間的長短和結(jié)節(jié)的大小來建立；Brock 模型是目前收集樣本例數(shù)最多、準(zhǔn)確率最高的良惡性鑒別模型，具有非常高的診斷能力；Herder 模型以患者臨床特征和影像學(xué)參數(shù)為基礎(chǔ)，分析SPN 發(fā)生惡性腫瘤的概率[3-5]。

Brock 模型排除標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)節(jié)＜5 mm 且邊緣規(guī)則，結(jié)節(jié)位于非上葉的位置，有既往肺癌史或近5年內(nèi)有胸外癌病史。VA 模型排除標(biāo)準(zhǔn)：極少的吸煙史（＜5年），結(jié)節(jié)＜4 mm，有既往肺癌史或近5年內(nèi)有胸外癌病史。Herder 模型排除標(biāo)準(zhǔn)：有先前的癌癥史，結(jié)節(jié)邊緣規(guī)則，位于非上葉的位置。

使用基于CT 的Brock 模型、VA 模型和基于18F-FDG PET/CT 的Herder 模型，計(jì)算肺結(jié)節(jié)惡化的可能性。模型都通過惡性腫瘤概率=1/(1+e-x)求出相應(yīng)的SPN 惡性預(yù)測概率，其中，e 為自然對數(shù)的底數(shù)，VA 模型：x=-8.404+(2.061×吸煙史)+[0.779×年齡] + (0.112×直徑)-[0.567×戒煙時(shí)間]，Brock 模型：x=-6.6144+(0.6467×性別)+(-5.5537×直徑)+(0.9309×毛刺征)+(0.6009×上葉)，Herder 模型：x=-6.827 2+(0.0391×年齡)+(0.7917×吸煙史)+(1.3388×腫瘤史)+(0.1274×直徑)+ (1.0407×毛刺征)+(0.7838×上葉)[3-5]。上述公式中，有既往腫瘤史、腫瘤家族史則記為“1”，無則記為“0”；直徑指CT 測量的結(jié)節(jié)最大直徑；有毛刺征、邊界模糊以及胸膜牽拉征等影像學(xué)征象則記為“l(fā)”，無則記為“0”；上葉記為“l(fā)”，其他位置記為“0”。

根據(jù)每個(gè)模型的排除標(biāo)準(zhǔn)和所有患者的總隊(duì)列，驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性。通過受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC）來評估每個(gè)模型的準(zhǔn)確性。比較兩個(gè)模型的效能時(shí)，每個(gè)模型的評分可用時(shí)患者才被收錄。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)算AUC 的95%CI。采用MedCalc 軟件行Z檢驗(yàn)，進(jìn)行ROC 曲線間的相關(guān)性分析，評價(jià)ROC 曲線用于鑒別診斷肺結(jié)節(jié)良惡性的效能。采用DeLong方法進(jìn)行兩條ROC 曲線的AUC 的Z檢驗(yàn)比較。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

120 例患者中，最終確診49 例（40.8%）患有惡性結(jié)節(jié)，其中38 例為原發(fā)性肺癌、11 例為轉(zhuǎn)移性疾?。?1 例（59.2%）為良性病變?yōu)?，其?1 例根據(jù)放射學(xué)穩(wěn)定性和監(jiān)測尺寸減少確診、另外10 例通過組織病理學(xué)確診。

每個(gè)模型的ROC 曲線見圖1。各模型在不同條件下ROC 曲線的AUC 值詳見表1，在不受排除標(biāo)準(zhǔn)限制的總隊(duì)列中，與受排除標(biāo)準(zhǔn)限制的隊(duì)列相比，每個(gè)模型的AUC 值（95%CI，n）均有所下降，但兩類隊(duì)列的AUC 值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=21.357，P=0.121）?？傟?duì)列的3 種不同模型的惡性概率分布見圖2，其中Herder 模型的數(shù)據(jù)顯示為接受18F-FDG PET/CT 掃描的患者。

此外，我們還比較了52 例結(jié)節(jié)≤10 mm 的患者（不受排除標(biāo)準(zhǔn)限制）基于CT 預(yù)測模型的分析效能（表1）。

3 討論

CT 對SPN 的診斷安全、迅速且無創(chuàng)傷性，有較高的準(zhǔn)確率，可對肺癌的早期發(fā)現(xiàn)提供可靠依據(jù)。目前國內(nèi)外學(xué)者對關(guān)于SPN 良惡性病變的影響因素開展了一系列研究，歐美學(xué)者側(cè)重于將患者的年齡、吸煙史、腫瘤史等個(gè)人臨床資料作為主要研究熱點(diǎn)[8-9]。診斷SPN 的關(guān)鍵是確定或排除惡性結(jié)節(jié)，合理評價(jià)，使惡性病變得到及時(shí)、準(zhǔn)確地診斷及治療。因而臨床上迫切需要能預(yù)測肺結(jié)節(jié)良惡性的模型，這種模型將綜合考慮患者的臨床資料和影像學(xué)特征，具有全面有效及定量化地評估結(jié)節(jié)的性質(zhì)。

圖1 各模型對肺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的ROC 曲線 圖中，A：Brock University 模型；B：Veterans Association 模型；C：Herder模型。 Fig.1 The receiver operating characteristic curve of risk prediction for pulmonary nodules in various models

表1 各模型在不同條件下ROC 曲線的AUC 結(jié)果Table 1 The areas under the receiver operating characteristic curve of risk prediction for pulmonary nodules in various models

圖2 各模型預(yù)測肺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)的癌變概率 圖中，Brock模型：Brock University 模型；VA模型：Veterans Association 模型。 Fig.2 Prediction of cancer probability of malignant risk of pulmonary nodules by various models

臨床上對于不同預(yù)測模型的招募方法是不同的：Mayo 模型患者來自胸部X 線片基礎(chǔ)上檢測到的結(jié)節(jié)，而Brock 模型患者來自CT 篩查的患者群體，包含更大比例的亞厘米結(jié)節(jié)，亞厘米結(jié)節(jié)具有低惡性率[10]。此外，模型的群體受到各種排除標(biāo)準(zhǔn)的限制，進(jìn)而限制其普遍性。Brock 和VA 模型均排除了既往肺癌患者或近5年內(nèi)有胸外癌病史的患者，雖然預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)率較低，但臨床醫(yī)師和患者仍需要有關(guān)惡性風(fēng)險(xiǎn)的指導(dǎo)，以便為后期監(jiān)測和治療方案的制定提供信息。Brock 模型是目前收集樣本例數(shù)最多、準(zhǔn)確率最高的良惡性鑒別模型，建立時(shí)共收集了1871 例患者，7008 個(gè)結(jié)節(jié)參與模型建立，且其驗(yàn)證數(shù)據(jù)集樣本量達(dá)1090 例[10]。VA 模型建立時(shí)數(shù)據(jù)是不平衡的，有98%的患者為男性，有94%的患者以前或是現(xiàn)在吸煙，吸煙在VA 模型中占有較高的比重，如果評估的患者不吸煙者居多，那么該模型的適用性可能會(huì)較差[11]。Herder 等[5]建立的預(yù)測模型以患者臨床特征和影像學(xué)參數(shù)為基礎(chǔ)分析SPN 發(fā)生惡性腫瘤的概率，把流行病學(xué)特點(diǎn)（惡性SPN 的發(fā)病率）、臨床因素（年齡、吸煙狀態(tài)和癌癥病史）、傳統(tǒng)的解剖影像學(xué)特征（病灶位置、大小和邊緣毛刺）和代謝或功能影像學(xué)特征四者有機(jī)地滲透并形成綜合體，最大限度地反映SPN 的各種信息，準(zhǔn)確地預(yù)測SPN 的性質(zhì)（惡性或良性）[12-13]。

本研究結(jié)果顯示，常規(guī)臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)節(jié)隊(duì)列中（剔除不符合相應(yīng)入選標(biāo)準(zhǔn)的病例），Brock 模型的表現(xiàn)明顯優(yōu)于VA 模型；對于使用18F-FDG PET/CT檢查評估的患者，Herder 模型在研究中具有最高的準(zhǔn)確率（AUC 為0.937，95%CI為0.869～0.962）。當(dāng)分析擴(kuò)展到整個(gè)結(jié)節(jié)隊(duì)列（即包括不符合相應(yīng)入選標(biāo)準(zhǔn)的病例）時(shí)，每個(gè)模型的準(zhǔn)確率都降低，但Brock 和Herder 模型的AUC 值仍然很高（分別為0.869 和0.923）。當(dāng)考慮結(jié)節(jié)≤10 mm 時(shí)，Brock模型的AUC 值（0.846）相對較高，這表明預(yù)測的準(zhǔn)確率較高。本研究對不同模型預(yù)測肺結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確率進(jìn)行驗(yàn)證比較，提示在使用臨床預(yù)測模型評估風(fēng)險(xiǎn)之前，臨床醫(yī)師應(yīng)首先確定適用患者群體的有效模型。

總之，Brock 模型在表征常規(guī)臨床預(yù)測肺小結(jié)節(jié)的惡性概率方面的AUC 值高，這表明其準(zhǔn)確率較高。本研究結(jié)果證實(shí)，即使在不受納入標(biāo)準(zhǔn)限制的隊(duì)列中使用Brock 模型，預(yù)測的準(zhǔn)確率也較高。當(dāng)患者接受PET/CT 進(jìn)行結(jié)節(jié)評估時(shí)（通常用于較大的結(jié)節(jié)，惡性程度較高），Herder 模型結(jié)合了結(jié)節(jié)對18F-FDG 的親合力信息，具有最高的預(yù)測準(zhǔn)確率。但本研究屬于單中心回顧性研究，有一定局限性，后期還需要在相應(yīng)前瞻性試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證。