胡登，張麗娟，陳鑫，王智泉

【關(guān)鍵字】尿酸；心力衰竭；預(yù)后；隊列研究；Meta分析

心力衰竭（心衰，HF）是各種心臟疾病的嚴重和終末階段，發(fā)病率高，是當今最重要的心血管疾病之一。隨著人口老年化，中國的心血管疾病呈明顯上升趨勢。心力衰竭發(fā)病率高、預(yù)后差，年病死率高達40%[1]，且有癥狀的慢性心力衰竭患者5年生存率僅有35%[2]。尿酸是嘌呤的最終代謝產(chǎn)物，它不僅與痛風等關(guān)節(jié)病有關(guān)，也與心血管疾病有關(guān)。心衰患者中，尿酸升高的患者達55%～60%[3]。研究表明，尿酸與心衰患者的預(yù)后有關(guān)[4,5]，Tamariz等[6]使用Meta分析進一步證實了其相關(guān)性。但最新研究表明，尿酸與心衰患者的心血管死亡、心衰再住院無相關(guān)性。考慮到Tamariz等的Meta分析納入文獻的截止時間為2009年，未納入最新研究成果，且未闡述與心衰患者再住院的相關(guān)性。因此，本文擬在既往研究的基礎(chǔ)上，綜合最新研究成果，探索尿酸與心衰患者全因死亡、心血管死亡、心衰住院的相關(guān)性，為臨床工作提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略以主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，在PubMed、EMBASE、The Cochrane Library電子數(shù)據(jù)庫中以“uric acid”、“serum uric acid”、“hyperuricemia”、“Heart failure”、“HF”、“Cardiac failure”檢索公開發(fā)表的文獻，檢索截止時間為2018年4月。另外，我們還手動檢索了相關(guān)研究的參考文獻以避免遺漏。

1.2 文獻納入與排除標準納入研究心衰患者血尿酸水平與心衰患者不良心血管事件關(guān)系的前瞻性隊列研究。

1.2.1 納入標準①前瞻性隊列研究；②研究對象為心衰患者；③隨訪時間≥6個月；④病例數(shù)≥100例；⑤報道了多變量矯正的風險比（HR）及95%可信區(qū)間（CI）；⑥終點事件為全因死亡、心血管死亡、心衰再住院或者復(fù)合心血管事件；⑦英文文獻。

1.2.2 排除標準①回顧性研究；②研究對象為非心衰患者；③僅以摘要形式發(fā)表；④未提供多變量矯正的HR值及95%CI；⑤非英文文獻；⑥重要資料報告不全且聯(lián)系作者未回復(fù)者。

1.3 文獻質(zhì)量評價我們使用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）隊列研究質(zhì)量評分量表對所有納入文獻進行評分。該量表包括研究對象的選擇、可比性以及終點事件等3個部分，通過對3個部分的總分來評價文獻質(zhì)量的高低。0～3、4～6、7～9分分別代表相應(yīng)文章具有低質(zhì)量、中等質(zhì)量或高質(zhì)量。

1.4 數(shù)據(jù)提取我們提取納入研究的主要數(shù)據(jù)包括：第一作者、發(fā)表時間、文獻類型、國家、樣本量、心衰類型、隨訪時間、終點事件及相應(yīng)調(diào)整后的HR值；提取研究人群的基本信息包括：年齡、性別、左心室射血分數(shù)、NYHA心功能分級、用藥情況等。

1.5 統(tǒng)計學方法應(yīng)用RevMan 5.2軟件進行Meta分析?？ǚ綑z驗和I2檢驗用來評估研究之間的異質(zhì)性，若P＜0.1，I2＞50%，說明研究間存在顯著異質(zhì)性，若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間存在的異質(zhì)性小。如果各研究異質(zhì)性大，則選用隨機效應(yīng)模型；若各研究異質(zhì)性小，則選用固定效應(yīng)模型。亞組分析按以下因素分組探討異質(zhì)性來源：心衰類型、研究地區(qū)、NYHA心功能分級、隨訪時間、射血分數(shù)、利尿劑使用比例。采用漏斗圖檢驗發(fā)表偏倚是否存在。在所有研究中P＜0.05被認為具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果文獻篩選流程如圖1所示，按照檢索策略得到文獻1175篇，結(jié)合納入及排除標準，通過閱讀文獻標題和相應(yīng)摘要初步排除文獻1145篇，進一步閱讀余下的30篇文獻，再結(jié)合排除標準排除20篇文獻（詳見圖1），最終共10篇納入Meta分析中[7-16]。

2.2 納入研究特點及質(zhì)量評價這些研究發(fā)表于2007～2018年，均為前瞻性隊列研究；共納入心衰患者13 688例，隨訪時間從11個月～37.2個月不等；7項研究的終點事件是全因死亡，3項研究的終點事件是復(fù)合心血管事件；納入10項研究的NOS評分為7～8分，平均7.4分，表明隊列研究的質(zhì)量較好（表1）?；颊吣挲g自64～73歲不等，平均射血分數(shù)為31%～60%，8項研究報道了其心衰患者使用利尿劑的比例情況（表2）。

圖1 文獻篩選流程圖

2.3 尿酸與心衰患者的預(yù)后相關(guān)性10項研究均報道了心衰患者的預(yù)后（包括全因死亡、心血管死亡、心衰再住院、復(fù)合心血管事件），尿酸與心衰患者終點事件的關(guān)系如圖2所示。我們發(fā)現(xiàn)研究間未見明顯的異質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型。Meta分析顯示，高尿酸血癥的心衰患者終點事件發(fā)生的風險增高（HR=1.19，95%CI：1.14～1.25），具有統(tǒng)計學意義。

另外，我們分別分析了尿酸對各個終點事件的預(yù)測價值。7項研究報道了全因死亡，2項研究報道了心血管死亡，2項研究報道了心衰患者再住院。結(jié)果顯示，尿酸升高的心衰患者其全因死亡風險（HR=1.3，95%CI：1.21～1.4）、心血管死亡風險（HR=1.43，95%CI：1.05～1.93）、再住院風險均增高（HR=1.16，95%CI：1.07～1.26），均有統(tǒng)計學意義（圖3）。

2.4 亞組分析盡管各研究之間的異質(zhì)性不大，但I2接近50%，因此我們?nèi)赃M行了亞組分析。我們根據(jù)心衰類型、地區(qū)、心衰分級、隨訪時間、射血分數(shù)、利尿劑使用情況進行了分組。亞組分析顯示：心衰類型、研究地區(qū)、心衰分級、射血分數(shù)、利尿劑使用情況不是異質(zhì)性的主要來源。隨訪時間是異質(zhì)性的主要來源（P＜0.1）。另外，我們發(fā)現(xiàn)利尿劑使用比例小于80%組的人群中，高尿酸血癥的心衰患者其終點事件發(fā)生風險趨向于增高，但無統(tǒng)計學意義（HR=1.4，95%CI：0.96～2.03）（表3）。

表1 納入研究的主要特征

表2 納入患者的基線特征

圖2 尿酸對心衰患者終點事件的預(yù)測

圖3 尿酸對心衰患者全因死亡、心血管死亡、再住院的預(yù)測價值

2.5 發(fā)表偏倚使用漏斗圖對納入的10項研究進行發(fā)表偏倚的識別和評估。如圖4所示。漏斗圖左右不對稱，提示存在發(fā)表偏倚。發(fā)表偏倚的主要原因可能是陰性結(jié)果的文章發(fā)表較少。

表3 尿酸預(yù)測心衰患者終點事件的亞組分析

3 討論

本研究共包含13 688例心衰患者，隨訪時間11～37個月不等，經(jīng)過Meta分析顯示，高尿酸血癥與心衰患者不良預(yù)后有關(guān)。尿酸升高的心衰患者其復(fù)合終點事件、全因死亡、心血管死亡、再住院發(fā)生的風險均高于尿酸正常的人群。

圖4 尿酸與心衰患者預(yù)后相關(guān)研究漏斗圖

尿酸是嘌呤的最終代謝產(chǎn)物，通過黃嘌呤氧化酶催化生成的。正常情況下，尿酸的生成和排出處于動態(tài)平衡，凡是能夠影響尿酸生成或排出的因素，均能影響體內(nèi)的尿酸濃度。例如尿酸的升高可能與黃嘌呤氧化酶的活化、利尿劑的使用、腎功能損傷的程度有關(guān)。尿酸不僅與腎功能有關(guān)，且與心血管疾病有關(guān)。Alexander等[17]認為高尿酸血癥與慢性心衰及腦卒中的死亡有關(guān)。Zuo等[18]認為高尿酸血癥與冠心病的全因死亡有關(guān)。

目前大多數(shù)研究認為高尿酸血癥與心衰患者預(yù)后有關(guān)。Palazzuoli等[19]對281例急性心衰患者進行回顧性分析。他們認為高尿酸血癥與急性心衰患者6個月的再住院及死亡相關(guān)。歐洲地區(qū)的相關(guān)研究[20]也證實了高尿酸血癥是心衰患者發(fā)生死亡的獨立危險因素，它不受年齡、射血分數(shù)及腎功能的影響。但是，也有一些研究認為，高尿酸血癥與心衰患者的預(yù)后無關(guān)。Henry-Okafor等[21]研究了尿酸與急性心力衰竭患者預(yù)后的相關(guān)性，研究終點是30 d的再住院和全因死亡，結(jié)果顯示尿酸與預(yù)后無相關(guān)性。為了明確尿酸對心衰患者預(yù)后的預(yù)測價值，我們進行了Meta分析，結(jié)果證實高尿酸血癥與心力衰竭患者的預(yù)后有關(guān)。其機制可能是：心衰患者組織缺氧，產(chǎn)生氧自由基，而氧自由基可造成嘌呤降解加速，降解中生成尿酸，在尿酸生成的同時產(chǎn)生氧自由基，如此形成惡性循環(huán)。研究表明尿酸可損傷血管內(nèi)皮細胞[22]，隨著尿酸的不斷生成，血管內(nèi)皮細胞受損，從而引起不良預(yù)后。另外，心衰患者的交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺類的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，引起腎入球小動脈收縮，腎小球濾過率下降，尿酸排出減少，從而導(dǎo)致尿酸增高。而尿酸可進一步激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[23]，使得心室重構(gòu)，導(dǎo)致心衰患者預(yù)后不良。

亞組分析顯示尿酸與心衰患者預(yù)后的相關(guān)性和心衰類型、地區(qū)、心衰分級、隨訪時間、射血分數(shù)無關(guān)，但與利尿劑的使用比例有關(guān)。我們的研究發(fā)現(xiàn)，利尿劑使用比例≥80%的人群中，尿酸升高與心衰不良預(yù)后顯著相關(guān)；而利尿劑的使用比例小于80%的人群中，尿酸與心衰患者不良預(yù)后無明顯相關(guān)性，不具有統(tǒng)計學差異?？赡艿脑蚴牵捍罅渴褂美騽┎粌H可以升高尿酸，還可以產(chǎn)生很多不良反應(yīng)，如電解質(zhì)紊亂、血流動力學不穩(wěn)定、神經(jīng)內(nèi)分泌的激活，這些不良反應(yīng)均可增加死亡風險，引起心衰患者的預(yù)后不良。因此，利尿劑使用比例大于80%的人群，尿酸與預(yù)后有關(guān)，而使用利尿劑比例較低的人群，產(chǎn)生的尿酸較少以及上述不良反應(yīng)較少，患者的死亡風險降低，所以利尿劑使用比例較小的人群，尿酸可能與心衰患者的預(yù)后無相關(guān)性。但是，利尿劑的使用能否影響尿酸對于心衰預(yù)后的預(yù)測價值，仍需要大規(guī)模前瞻性臨床試驗加以探索。

本Meta分析的局限性在于：首先，我們納入的研究限英文文獻，且陰性結(jié)果的文獻較少，存在發(fā)表偏倚；其次，納入的研究數(shù)量有限，有些研究探討了尿酸與心衰患者的預(yù)后，但僅以摘要形式發(fā)表，考慮到影響數(shù)據(jù)的提取及研究質(zhì)量的評價，因此未納入Meta分析中。此外，我們提取的數(shù)據(jù)通常是多變量矯正的HR值，然而，有些因素仍然不可避免，可能會影響分析的結(jié)果。

綜上所述，高尿酸血癥與心力衰竭患者的不良預(yù)后有關(guān)。這種預(yù)測價值不受心衰類型、地區(qū)、心衰分級、隨訪時間、射血分數(shù)的影響，但可能受利尿劑使用比例的影響，這種影響需大規(guī)模的臨床試驗加以證實。臨床工作中，尿酸濃度測定簡便易行，尿酸的預(yù)測價值為臨床醫(yī)師對心衰患者預(yù)后的判斷及防治提供有力證據(jù)，更有利于對心衰患者二級預(yù)防。