陳子良，劉彤

劉彤 教授

性別差異可影響心律失常發(fā)病率、病因及臨床表現(xiàn)，但既往臨床試驗存在入選女性患者比例低、而將研究結論同樣應用于男女性別人群的問題，導致缺乏性別差異在不同心律失常的流行病學、病理生理學及臨床結局中作用的有力證據。目前僅有2016年歐洲心臟病學會（ESC）心房顫動（房顫）管理指南強調心律失常的性別差異，提出臨床醫(yī)師必須向不同性別的房顫患者平等提供有效的診療措施以預防卒中和死亡風險（Ⅰ級推薦）。

2018年歐洲心律學會（EHRA）心律失常性別差異專家共識[1]秉承2016年ESC房顫管理指南理念，并依據現(xiàn)有臨床證據將類似推薦擴展至其它類型心律失常，該共識主要目的是闡述性別差異在心律失常病理生理學、流行病學及臨床管理中的地位和作用，提出可能改善女性心律失常醫(yī)療管理質量的途徑，同時提出未來在女性人群中進行臨床試驗設計的建議。由于篇幅所限及房顫在心律失常診治中的重要性，本文主要解讀2018年EHRA心律失常性別差異專家共識中有關心房顫動的相關推薦。

專家共識主要依據已發(fā)表的研究證據，并提出一種相較傳統(tǒng)證據分級分類系統(tǒng)（Ⅰ～Ⅲ級推薦和A、B、C類證據水平）更為簡易友好的分級系統(tǒng)，使用不同顏色心形符號代表不同的共識推薦：①綠心：推薦或有指征，科學證據表明治療或操作有益且有效，需至少一個隨機試驗或有強有力的觀察性研究證據及專家共識支持；②黃心：可以使用或推薦，一般共識和（或）科學證據表明治療或操作有用/有效，基于小樣本隨機試驗，或不可廣泛應用；③紅心：不能使用或推薦，科學證據或一般共識表明不使用或推薦可能有害的治療或操作。需注意的是，本共識中的心形推薦不直接等同于傳統(tǒng)官方推薦中的分級分類。

1 流行病學

心房纖顫（房顫）是臨床最常見的快速性心律失常，對公共健康和醫(yī)療衛(wèi)生負荷具有重要影響[2]。截至2010年，全球至少有1260萬女性房顫患者及2090萬男性房顫患者。據報道，女性房顫發(fā)病率為1.6～2.7/1000人·年，男性為3.8～4.7/1000人·年，同時女性年齡校正房顫發(fā)病率和患病率也低于男性。然而一項全球疾病負荷研究顯示，1980～2010年間，男女房顫的整體負荷、發(fā)病率和患病率及房顫相關死亡率均升高，從1990～2010年，女性房顫年齡校正死亡率（主要為中低收入國家）持續(xù)高于男性。

2 病理生理學

房顫性別差異的確切發(fā)生機制尚不清楚，但存在一些理論假設[3]。①男性相比女性左心房更大，這與房顫發(fā)生 風險增加獨立相關。②延遲增強磁共振表明女性房顫患者具有更高的心房纖維化負荷。③男性能夠表達更多的復極離子通道亞基，加速心房復極化并產生折返。④雌性兔模型中，靜息膜電位更負、非肺靜脈（PV）觸發(fā)的房顫更多見。⑤有報道稱X染色體相關基因變異可能解釋房顫的性別差異，但對常見變異的研究并未發(fā)現(xiàn)兩者的相關性。⑥一些研究探索了性激素與房顫性別差異的關系。睪酮缺乏與房顫風險增加相關，動物研究表明睪酮水平降低可通過增加肌漿網鈣漏而增加心房心律失常易感性；孕酮可通過增強延遲整流鉀電流（基礎狀態(tài)）和抑制L型鈣電流（cAMP刺激）而縮短動作電位；外源性雌激素可能通過下調鉀通道蛋白或增加鈣內流來延長心房傳導時間、房室結傳導時間、動作電位時程及心房有效不應期。絕經后期是女性房顫的高發(fā)時期，但更年期似乎是房顫發(fā)生的保護性因素，因此雌激素與房顫風險間的關系尚待進一步研究。

3 臨床表現(xiàn)

相較于男性，女性房顫患者更易出現(xiàn)心悸、焦慮等癥狀，同時常表現(xiàn)為高齡化，其高血壓、瓣膜性心臟病和射血分數(shù)保留型心衰（HFpEF）患病率更高而冠狀動脈性心臟?。–AD）患病率較低。文化或性別偏見導致女性患者在房顫病程后期才能得到相關診療可能是產生上述現(xiàn)象的原因。

4 節(jié)律和心率控制

女性更易發(fā)生癥狀性房顫，但相較男性不易接受節(jié)律控制治療。在ORBIT-AF研究中，抗心律失常藥物（AAD）在男性（28.6%）和女性（28.9%）患者中使用率相似，但女性較少接受電復律（26.7%vs. 32.4%，P＜0.001）和房顫消融（4.9%vs. 5.9%，P=0.04）治療。其它注冊研究也有類似報道，原因有待進一步探索。

雖然男女兩性應用Ⅰ類和Ⅲ類AAD時療效相似，但嚴重不良反應的發(fā)生風險并不相同。服用ⅠA類和Ⅲ類AAD時，女性發(fā)生獲得性長QT綜合征、尖端扭轉型室速（TdP）和其它藥物相關不良事件的風險更高。此外，在節(jié)律管理期間女性更易發(fā)生竇房結疾病并需要起搏器治療。在心率控制vs. 電復律（RACE）試驗中，女性持續(xù)性房顫患者具有更高的嚴重AAD不良反應發(fā)生率、起搏器植入及心血管死亡率、心衰住院率及血栓栓塞事件。Ⅲ類AAD易產生致心律失常作用的可能原因包括：女性固有QT間期相比男性更長、女性生理周期激素水平變化影響（例：伊布利特所致QTc延長與月經期黃體酮水平負相關）。

共識推薦：①使用ⅠA類和Ⅲ類AADs的女性患者應當了解TdP相關風險和癥狀（綠心）。②使用AADs的女性患者，應當定期評估其AAD治療的合理性（綠心）。③伴有心衰或病理性左室肥厚的女性患者應使用胺碘酮，避免使用其它AAD（綠心）。④心房顫動?？漆t(yī)師必須為男女兩性提供平等有效的診斷和治療以預防卒中和死亡（綠心）。⑤在AAD使用初期和藥物劑量增加后1～2周，女性患者應考慮使用心電圖（ECG）監(jiān)測心率（HR）和QT間期延長（黃心）。⑥長期使用AAD的女性應每年使用ECG監(jiān)測HR和QT間期延長（黃心）。⑦伴QT間期延長（＞500 ms）、明顯的竇房結疾病或房室結疾病而未植入永久起搏器的女性患者，不應使用ⅠA類和Ⅲ類AADs（紅心）。

5 血栓栓塞和抗凝治療

目前房顫管理指南推薦使用CHA2DS2-VASc評分進行血栓栓塞風險評估。觀察性和隨機臨床試驗一致報道女性房顫患者相較男性卒中率更高，但尚不清楚女性是否為卒中的獨立危險因素。房顫患者發(fā)生急性卒中時，女性患者最初卒中危險程度更重，遠期預后更差，且不受年齡或其它潛在危險因素的影響。既往卒中且使用口服抗凝藥（OAC）的房顫患者，女性患者復發(fā)性卒中風險更低。

維生素K拮抗劑（V K A s）和新型口服抗凝藥（NOACs）均能有效降低房顫相關血栓栓塞事件及全因死亡率，但目前卒中預防試驗普遍存在女性患者納入不足的問題。一些研究報道，女性房顫患者相較于男性較少服用OAC而更常用阿司匹林預防卒中。此外，男性和女性房顫患者均存在OAC在高?；颊咧惺褂貌蛔?，而在低?；颊咧羞^度使用的現(xiàn)象。

現(xiàn)有證據表明，女性房顫患者由于具有更多的小出血導致VKA相關整體出血風險高于男性，但VKA相關大出血風險沒有明顯性別差異。女性相較于男性具有更低的TTR（time in therapeutic range，INR在治療范圍內的時間），即便合理服用華法林（TTR≥65%～70%），接受治療的女性患者仍然具有更高的殘留血栓栓塞風險。

共識推薦：①房顫患者中，女性與年齡依賴的中度卒中風險相關，但女性并非卒中的獨立危險因素，應當與CHA2DS2-VASc評分中其它危險因素共同預測卒中風險（綠心）。②單獨女性作為危險因素使CHA2DS2-VASc評分為1的年齡＜65歲的房顫患者，其年卒中率低（＜1%）且無需抗栓治療（綠心）。③女性房顫患者≥1個卒中危險因素（如CHA2DS2-VASc積分≥2）時，應當考慮OAC（綠心）。④在男性和女性房顫患者中， NOACs推薦優(yōu)于VKAs（綠心）。⑤男性和女性房顫患者中，阿司匹林均不應用于卒中預防，因為阿司匹林基本無效，且與NOACs或VKAs出血風險相似（紅心）。

6 導管消融

是否行房顫介入治療主要取決于臨床癥狀和心律失常所致生活質量喪失程度，常通過EHRA或其它癥狀評分加以分類。如前所述，女性房顫患者更易出現(xiàn)房顫相關癥狀，但臨床中相應的導管消融比例卻不盡一致。來自德國的消融注冊研究顯示，接受消融的女性患者僅占隊列的33%，且陣發(fā)性房顫明顯多于持續(xù)性/長程持續(xù)性房顫（72%vs. 28%），然而，接受消融的男性患者房顫類型更為均衡（61%vs. 39%）。目前房顫消融相關的隨機對照試驗（RCT）和觀察性研究中的女性患者比例均較少。出現(xiàn)這種差異的原因較為復雜，且各個國家不盡相同，可能的原因之一是女性患者對介入治療的抵觸及對并發(fā)癥的恐懼。

與男性比較，女性房顫患者消融治療特點如下：①女性接受房顫消融時年齡更高；②女性房顫消融后結局更差；③某些并發(fā)癥在女性中更為常見。既往研究表明，女性相較男性發(fā)生房顫更晚，在同一年齡發(fā)生房顫風險更低，因而不難解釋女性患者接受房顫消融的平均年齡高出男性4～6歲。此外，女性房顫患者導管消融操作時間和射頻能量應用時間短于男性，這種情況可能是由于女性左心房更小、左房壁更薄從而更易實現(xiàn)透壁消融。大多數(shù)研究表明女性房顫患者臨床結局更差，在大多數(shù)風險評分中女性也是房顫消融操作失敗的主要預測因素之一。這種現(xiàn)象可能與女性年齡較大，或存在更多非PV觸發(fā)的房顫相關，因此女性房顫消融成功率較低只能反映特定消融方法（即肺靜脈隔離，PVI）的失敗，而并非女性房顫消融治療本身結局更差。女性較男性更易接受房室結消融治療房顫的心室率。可能由于左房壁更薄、消融年齡更高，女性房顫消融患者心臟穿孔/壓塞及腹股溝并發(fā)癥（血腫，血管并發(fā)癥）的風險稍高。

專家共識推薦：①醫(yī)療情況允許時，女性癥狀性陣發(fā)性房顫患者應及時行房顫消融（黃心）。②醫(yī)療情況允許時，女性癥狀性持續(xù)性或長程持續(xù)性房顫患者應及時進行包括房顫消融在內節(jié)律控制管理策略（黃心）。

7 展望

現(xiàn)有研究表明，包括房顫在內的心律失常在發(fā)病率、臨床表現(xiàn)及治療結局等方面確實存在性別差異，但產生這種差異的具體機制有待于今后基礎及臨床研究，這對于理解心律失常的機制、診斷及治療具有重要意義。當下大多數(shù)臨床研究女性患者入選比例較低導致相應指南推薦實際應用受限，提示未來關于心律失常性別差異的臨床試驗及研究，必須納入足夠的女性患者以提供更為真實可靠的臨床證據。以房顫消融為例，評價更為安全的導管技術和消融方法可能進一步減少女性房顫消融風險，取得更大臨床獲益。