王凱莉 章軼立 謝雁鳴 魏戌 姜俊杰* 安一方

1. 中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京 100700 2. 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091 3. 中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院科研處， 北京 100102 4. 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053

絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis, PMOP)是原發(fā)性骨質疏松癥的重要組成部分，是絕經后婦女的常見骨病[1]。PMOP主要以骨骼疼痛和易于骨折為特征[2]。隨著全球老齡化程度加劇，PMOP逐漸受到世界范圍內的關注[3]。全球流行病學調查顯示，50歲以上的人群中，女性骨質疏松癥的患病率為33.3%，男性為12.5%[4]。鑒于世界范圍內的患病率逐漸升高，如何規(guī)范而有效的防治PMOP十分必要。

目前，雌激素替代療法(ERT)是治療絕經后骨質疏松癥的首選方法[5]，主要制劑包括利維愛、雌二醇貼片、尼爾雌醇、倍力美等。但服藥后不良反應較多，主要包括面部潮紅、惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉等[5]。此外，部分藥物價格較高，且長期用藥可使體內產生中和抗體而降低療效，從而限制了臨床應用。

中醫(yī)學無骨質疏松之名，多將本病歸屬于“骨痿”“骨痹”“骨枯”“骨縮病”“絕經前后諸癥”等范疇[6]。多數醫(yī)家認為，絕經后骨質疏松的發(fā)生主要與腎虛、脾虛、血癖三個因素有關，其中腎虛是本病的主要病因[7]?；谥嗅t(yī)學“腎主骨”理論和腧穴的良性調整作用，近年來研究者嘗試運用補腎配穴法，取得明顯效果，針刺后患者的臨床癥狀明顯緩解，骨密度(bone mineral density, BMD)水平顯著增高，同時未發(fā)現明顯不良反應[8]?，F代研究[9-14]也指出，針刺在止痛、改善血流動力學以及調節(jié)免疫系統(tǒng)和激素水平等方面發(fā)揮著獨特的優(yōu)勢。研究發(fā)現，2014年已有學者[15]采用系統(tǒng)評價方法，探索了針刺、艾灸治療PMOP的臨床有效性，但納入文獻干預措施并未細致分類，故本研究在既往研究基礎上進行文獻更新與系統(tǒng)梳理，以探究針刺治療PMOP的有效性和安全性，為今后的臨床實踐與科學研究提供循證證據與理論基礎。

1 材料和方法

1. 1 納入標準

1. 1. 1 研究類型：隨機對照試驗(RCT)，語種限中文和英文。

1. 1. 2 研究對象：明確診斷為原發(fā)性骨質疏松癥的絕經后婦女。診斷標準可參照WHO推薦診斷標準或中國人群診斷標準，包括《原發(fā)性骨質疏松癥診療指南(2017)》或《中國人骨質疏松癥診斷標準專家共識(第三稿)》推薦的診斷標準。

1. 1. 3 干預措施：試驗組為針刺或針刺聯(lián)合常規(guī)治療，對照組為常規(guī)治療。常規(guī)治療包括《原發(fā)性骨質疏松癥診療指南 (2017)》及《原發(fā)性骨質疏松癥中醫(yī)臨床實踐指南》推薦的所有治療措施。試驗組針刺穴位可根據病情需要選擇，不加限制。

1. 1. 4 結局指標：主要測量指標：①骨折發(fā)生率；②骨質疏松直接或間接導致的死亡數。次要測量指標：①骨密度(bone mineral density, BMD)；②其他生化指標：血清鈣(serum calcium, Ca)、磷(phosphorus, P)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、雌二醇(oestradiol, E2)等；③生活質量或癥狀(包括疼痛、肌肉無力或活動受限，前者采用視覺模擬評分法)；④不良事件。

1.2 排除標準

排除標準包括：①動物或基礎研究；②干預措施方式描述不清楚；③樣本量及相關指標數據不全；④重復發(fā)表。

1.3 檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、Clinical Trials.gov、中國知網、中國生物醫(yī)學文獻數據庫和萬方數據庫。中文檢索策略：①骨質疏松, 絕經后 OR 絕經期骨丟失 OR 骨質丟失, 絕經后 OR 絕經后骨質疏松；②針灸療法 OR 溫針 OR 皮膚針 OR 電針 OR 耳針 OR 三棱針 OR 穴位埋線 OR 手針, ①+②(1 AND 2 AND 臨床試驗 OR 隨機對照試驗 OR Meta分析 AND 人類)。外文檢索策略：Osteoporosis, Postmenopausal, Bone Losses, Post-Menopausal Osteoporosis, Postmenopausal Bone Losses, Postmenopausal Bone Loss。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據具體數據庫調整，所有檢索策略通過多次預檢索后確定檢索時限均從建庫至2017年11月。通過手工檢索相關會議論文、學位論文等灰色文獻。

1.4 文獻質量評估

采用Cochrane評價手冊Handbook5.3中的“偏倚風險評估”工具進行評價，主要項目有7個：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象和治療方案實施者采用盲法；④對研究結果測量者采用盲法；⑤結果數據的完整性；⑥選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚來源。最終對文獻做出“偏倚風險低”、“偏倚風險高”、“偏倚風險不確定”的判斷。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用Cochrane協(xié)作網提供的Revman 5.3軟件進行分析。對于二分類變量，采用比值比(risk ratio，RR)和95%可信區(qū)間(95% confidence interval，95% CI)作為療效分析統(tǒng)計量，對于連續(xù)變量采用均數差(mean difference，MD)和95%CI作為療效統(tǒng)計量；異質性檢驗采用Homogeneity test (Q檢驗)。當各研究間有統(tǒng)計學同質性時(P>0.10，I2<50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，各研究間存在統(tǒng)計學異質性(P<0.10，I2≥50%)，擬采用隨機效應模型。若各研究間存在明顯異質性而不能合并時，則僅作描述性分析。針對文獻數最多(≥10篇)的指標做漏斗圖分析，以檢測是否有發(fā)表偏倚的可能。

2 結果

2.1 文獻篩選過程

初步檢索出相關文獻426篇，經Note Express文獻管理軟件查找并剔除重復文獻、閱讀文題、摘要、閱讀全文后，對照納入與排除標準，最終納入文獻10篇，均為中文文獻，納入文獻的篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

本系統(tǒng)評價所納入的研究對象均為臨床明確診斷患有絕經后骨質疏松癥的患者。根據干預措施不同，將其中1篇文獻拆成2項研究(周曉莉A；周曉莉B)，最終相當于納入11項原始研究進行分析。其中試驗組354例，對照組356例，共計納入患者710例。最小樣本量30例，最大樣本量100例。8項研究是針刺與常規(guī)治療對照，3項研究是針刺+常規(guī)治療與常規(guī)治療對照。8項研究報告了總有效率，7項研究報告了BMD，4項研究報告了P、Ca指標。原始文獻中明確標明中醫(yī)分型4篇，見表1。

2.3 方法學質量

納入的10篇文獻中有2篇采用隨機數字表，其余均只提及“隨機”。無研究描述分配隱藏、盲法。4篇描述了失訪情況，選擇性報告偏倚和其他偏倚來源研究均為不清楚。由于未獲知每篇文獻的研究方案，故不清楚是否存在選擇性報告偏倚，當在無法獲取研究方案時，如果研究沒有報告應該報告的重要指標，也可以認為存在“選擇性報告偏倚”。根據Cochrane手冊“對隨機對照試驗偏倚風險的評估工具(Version 5.3)”對納入的研究進行方法學質量評價得出的結果，均為中低質量(B或者C級)的RCT，見圖2。

2.4 Meta分析結果

根據干預措施的不同將納入的研究分為針刺對比常規(guī)治療、針刺聯(lián)合常規(guī)治療對比常規(guī)治療兩個亞組。

2.4.1 總有效率：共8項研究[16, 17, 21-25]將總有效率作為結局指標。本研究把每項研究的有效率進行二分類指標轉化。針刺vs常規(guī)治療干預措施下，有6項研究[16-17, 22-23, 25]報告了PMOP總有效率，均為計數資料，異質性檢驗結果I2=26%，故采用固定效應模型，RR=1.36，95%CI(1.18，1.57)。Z=4.34，P<0.0001，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，針刺治療的總有效率高于常規(guī)治療，見圖3。針刺+常規(guī)治療vs常規(guī)治療干預措施下，有2項研究[21, 24]報告了PMOP總有效率，均為計數資料，異質性檢驗結果I2=0%，故采用固定效應模型，RR=1.31，95%CI(1.14，1.50)。Z=3.77，P=0.0002，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，針刺+常規(guī)治療的總有效率高于常規(guī)治療，見圖4。

表1 納入文獻的基本信息Table 1 The characteristics of included studies

注:①臨床癥狀體征；②有效率；③生化指標；④骨密度；⑤Vas疼痛評分；⑥中醫(yī)癥候改善評分；⑦生活質量量表評分。

圖2 對所有納入文獻產生偏倚風險的項目所占百分比的判斷Fig.2 Risk of bias graph: review of authors’ judgements about each risk of bias item presented as percentages across all included studies

圖3 針刺vs常規(guī)治療PMOP的臨床有效率分析Fig.3 Clinical efficiency analysis of Acupuncture treatment vs conventional treatment in PMOP

圖4 針刺+常規(guī)治療vs常規(guī)治療PMOP的臨床有效率分析Fig.4 Clinic efficiency analysis of Acupuncture+conventional treatment vs conventional treatment in PMOP

2.4.2 骨密度：針刺vs常規(guī)治療干預措施下，有4項研究[20, 22-23, 25]對腰椎BMD進行了報告。進行異質性檢驗I2=88%，異質性較大。剔除1項研究后，其中3項研究[20, 23, 25]，I2=56%，進行敏感性分析發(fā)現其中1項研究[25]治療前兩組就有差異，故而找到異質性來源。對剩余2項研究進行合并分析，采用隨機效應模型，MD=0.02，95%CI(-0.0，0.04)，Z=1.78，P=0.08，兩組比較差異不具有統(tǒng)計學意義，見圖5。對其中1項研究[25]進行描述性分析，MD=-0.01，95%CI(-0.02，0.01)，Z=0.84，P=0.40，兩組比較差異不具有統(tǒng)計學意義，對另外1項研究[22]進行描述性分析，MD=0.11，95%CI(0.06，0.16)，Z=4.74，P<0.00001，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，針刺治療在提高腰椎骨密度方面更有優(yōu)勢。針刺vs常規(guī)治療干預措施下，有1項研究[20]報告了股骨頸BMD變化，進行描述性分析，MD=0.02，95CI%(0.00，0.04)，Z=2.10，P=0.04，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義。針刺+常規(guī)治療vs常規(guī)治療干預措施下，有3項研究[19, 21, 24]對腰椎BMD進行了報道，進行異質性檢驗時I2=97%，異質性較大。根據干預措施不同分為2個亞組，剔除1項研究后，其中2項研究[19, 21]，I2=0%，故采用固定效應模型，MD=0.05，95%CI(0.03，0.08)，Z=4.38，P<0.0001，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，針刺聯(lián)合常規(guī)治療在提高腰椎骨密度方面療效優(yōu)于單用常規(guī)治療，見圖6。異質性較大的原因可能與另外1項研究采用的治療方法為電針有關，對其進行描述性分析，MD=0.19，95%CI(0.17，0.21)，Z=19.00，P<0.00001，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義。在針刺+常規(guī)治療vs常規(guī)治療干預措施下，2項研究[19, 24]報告了疼痛指標，進行異質性檢驗I2=81%，異質性較大，根據干預措施不同分為2個亞組，進行描述性分析。其中1項研究MD=-1.80，95%CI(-1.86，-1.74)，Z=64.12，P<0.00001；另外1項研究MD=-1.33，95%CI(-1.73，-0.94)，Z=6.64，P<0.00001。兩組比較差異均具有統(tǒng)計學意義，針刺聯(lián)合常規(guī)治療在改善疼痛方面較單純常規(guī)治療更有優(yōu)勢。

圖5 針刺vs常規(guī)治療PMOP時腰椎BMD的變化Fig.5 Analysis of lumbar spine BMD of Acupuncture treatment vs conventional treatment

圖6 針刺+常規(guī)治療vs常規(guī)治療時腰椎BMD的變化Fig.6 Analysis of lumbar spine BMD of Acupuncture + conventional treatment vs conventional treatment

圖7 針刺vs常規(guī)治療措施下PMOP人群減輕疼痛程度的情況Fig.7 Reduction in pain degree in POMP patients received Acupuncture treatment vs conventional treatment

2.4.3 堿性磷酸酶(ALP)：在針刺vs常規(guī)治療的干預措施下，有3項研究[17, 25]對PMOP人群的ALP水平進行了報道。進行異質性檢驗，I2=0%。故采用固定效應模型，MD=-1.58，95%CI(-5.10，1.94)，Z=0.88，P=0.38,兩組比較差異不具有統(tǒng)計學意義，見圖8。在針刺+常規(guī)治療vs常規(guī)治療干預措施下，有1項研究[24]對PMOP人群的ALP水平進行了報道，進行描述性分析，MD=-4.12，95%CI(-8.29，0.05)，Z=1.94，P=0.05，兩組比較差異不具有統(tǒng)計學意義。

2.4.4 血鈣(Ca)：在針刺vs常規(guī)治療的干預措施下，有3項研究[17, 25]對PMOP患者的Ca指標進行了報道分析，進行異質性檢驗，I2=70%。異質性較大，進行敏感性分析，發(fā)現1項研究[25]治療前后兩組就有差異，故而找到異質性來源。對其余2項研究[17]進行合并分析，I2=66%。故采用隨機效應模型，MD=-0.20，95%CI(-0.35，-0.05)，Z=2.65，P=0.008，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，常規(guī)治療在提高Ca水平方面優(yōu)于針刺治療，見圖9。在針刺+常規(guī)治療vs常規(guī)治療干預措施下，有1項研究[24]對PMOP患者的Ca指標進行了報道分析，進行描述性分析，MD=-0.14，95%CI(-0.20，-0.08)，Z=4.82，P<0.00001，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，常規(guī)治療在提高Ca水平方面優(yōu)于針刺治療。

圖8 針刺vs常規(guī)治療措施下PMOP人群ALP的變化Fig.8 Changes in ALP in POMP patients received Acupuncture treatment vs conventional treatment

圖9 針刺vs常規(guī)治療絕經后骨質疏松癥血鈣的變化Fig.9 Changes in serum calcium in POMP patients received Acupuncture treatment vs conventional treatment

2.4.5 血磷(P)：在針刺vs常規(guī)治療的干預措施下，有3項研究[17, 25]對PMOP患者的P指標進行了報道分析，進行異質性檢驗，I2=21%。故采用固定效應模型，MD=0.12，95%CI(0.04,0.19)，Z=2.96，P=0.003，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，針刺聯(lián)合常規(guī)治療在提高P水平方面優(yōu)于單用常規(guī)治療，見圖10。在針刺+常規(guī)治療vs常規(guī)治療干預措施下，有1項研究[24]對PMOP患者的P指標進行了報道分析，進行描述性分析，MD=-0.00，95%CI(-0.15，0.15)，Z=0.00，P=1.00，兩組比較差異不具有統(tǒng)計學意義。

圖10 針刺vs常規(guī)治療PMOP人群血磷的變化Fig.10 Changes of blood phosphorus in POMP patients received Acupuncture treatment vs conventional treatment

2.4.6 雌二醇(E2)：在針刺vs常規(guī)治療的干預措施下，有3項研究[17, 25]對PMOP患者的E2指標進行了報道分析，進行異質性檢驗，I2=89%，故采用隨機效應模型。MD=-11.08，95%CI(-27.65，5.480)，Z=1.31，P=0.19，兩組比較差異不具有統(tǒng)計學意義，見圖11。在針刺+常規(guī)治療vs常規(guī)治療干預措施下，有2項研究[21, 24]對PMOP患者的E2指標進行了報道分析，同時進行異質性檢驗，I2=0%。故采用固定效應模型，MD=5.61，95%CI(3.25，7.97)，Z=4.66，P<0.00001，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義，針刺聯(lián)合常規(guī)治療在提高血清E2方面較單用常規(guī)治療有效，見圖12。

2.4.7 血清I型前膠原氨基端前肽(PINP)：在針刺vs常規(guī)治療的干預措施下，有1項研究[18]報道了PMOP患者的PINP指標，進行描述性分析。MD=0.69，95%CI(-7.15，8.35)，Z=0.17，P=0.86，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。在針刺+常規(guī)治療vs常規(guī)治療干預措施下，有1項研究[19]報告了PMOP患者的PINP指標，進行描述性分析。MD=-0.58，95%CI(-12.64，11.49)，Z=0.09，P=0.93，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。

2.5 不良反應

共有3項研究[17, 24]報告了不良反應的發(fā)生，有1項研究[20]報道未見不良反應，其余均未報道不良反應。3項研究[17, 24]報告試驗組出現5例針刺委中穴后有局部淤血出現、1例出現胃痛，1例出現其他不適。3項研究報告[17, 24]對照組出現1例有惡心、口唇干燥反應，6例出現大便干燥或秘結，1例出現胃痛，1例出現失眠癥狀。

2.6 發(fā)表偏倚分析

圖11 針刺vs常規(guī)治療PMOP人群E2的變化Fig.11 Changes in estradiol level in PMOP patients received Acupuncture treatment vs conventional treatment

圖12 針刺+常規(guī)治療vs常規(guī)治療PMOP人群E2的變化Fig.12 Changes in estradiol level in PMOP patients received Acupuncture + conventional treatment vs conventional treatment

因每一評價結局所納入的研究數量小于10項，故未作漏斗圖評價發(fā)表偏倚風險。

3 討論

本研究選取2017年《原發(fā)性骨質疏松癥診療指南》[1]中臨床常用指標進行分析。研究結果顯示：①針刺vs常規(guī)治療[RR=1.36，95%CI(1.18，1.57)，Z=4.34，P<0.0001]、針刺+常規(guī)vs常規(guī)治療[RR=1.31，95%CI(1.14，1.50)，Z=3.77，P=0.0002]，針刺或針刺聯(lián)合常規(guī)治療在提高臨床有效率上均優(yōu)于常規(guī)治療。②針刺vs常規(guī)治療[MD=-2.36，95%CI(-4.20，-0.53)，Z=2.53，P=0.01]、針刺+常規(guī)vs常規(guī)治療[MD=-1.80，95%CI(-1.86，-1.74)，Z=64.12，P<0.00001；MD=-1.33，95%CI(-1.73，-0.94)，Z=6.64，P<0.00001]，針刺或針刺聯(lián)合常規(guī)治療在改善疼痛評分上均優(yōu)于常規(guī)治療。③針刺vs常規(guī)治療[MD=-0.11，95CI% (-0.16，-0.07)，Z=4.92，P<0.00001]，常規(guī)治療在提高Ca水平上均優(yōu)于針刺治療。④針刺+常規(guī)治療vs常規(guī)治療[MD=0.05，95%CI(0.03，0.08)，Z=4.38，P<0.0001]針刺聯(lián)合常規(guī)治療在提高腰椎BMD方面療效優(yōu)于單用常規(guī)治療。⑤針刺vs常規(guī)治療[MD=0.12，95%CI(0.04，0.19)，Z=2.96，P=0.003]，針刺治療在提高P水平上優(yōu)于常規(guī)治療。⑥針刺+常規(guī)vs常規(guī)治療[MD=5.61，95%CI(3.25，7.97)，Z=4.66，P<0.00001]，針刺聯(lián)合常規(guī)治療在提高E2水平上優(yōu)于常規(guī)治療。

本系統(tǒng)評價共納入10篇隨機對照試驗，僅有2篇采用隨機數字表法，其余文獻均未描述隨機分配方法。多數文獻方法學質量不高，均未報道是否進行臨床試驗研究注冊，因此可能存在測量偏倚和選擇性報告情況，從而影響結論的可靠性。由于針刺治療的特殊性，納入研究均未采用盲法，并且未報告是否采用盲法對結局指標進行評價。特別是在篩選文獻的過程中發(fā)現，有1篇文獻[26]的摘要中指出其分組方法按照就診順序，但在內容部分的分組方法中描述為隨機數字表法，前后描述不一致，風險評分較高因而刪除。在進行敏感性分析時發(fā)現，另外1篇文獻[25]治療前后兩組已有基線差異，均體現出原始研究的不嚴謹。此外，納入文獻均將骨密度作為重要療效指標，缺乏對骨折這一具有重要意義的臨床結局指標的關注。

在研究設計方面，相關人員要具體說明隨機方法和分配隱藏方案，盡量采用盲法，并描述盲法實施過程。選取隨機方法，精確描述樣本量的計算過程，以保證實驗設計的科學嚴謹性。研究結果報告應遵循CONSORT聲明，同時也要符合SRTICTA中的針刺治療標準。在臨床研究上應充分利用骨代謝生化指標，及時、特異地反映骨轉換水平[27]。操作過程中辨證取穴，結合針刺自身特點，規(guī)范針刺補瀉手法。

4 結論

綜上所述，現有Meta分析結果表明，與單用常規(guī)治療相比，針刺或針刺聯(lián)合常規(guī)治療在提高有效率、血清Ca水平、改善疼痛方面療效確切，值得臨床推廣應用。但由于研究中所納入文獻方法學質量較低，數量較少，試驗療程較短等局限性，P、E2、ALP等指標在針刺和常規(guī)治療比較中尚未得出明顯差異。故在今后研究中，應開展更多高質量、大樣本、多中心、方法設計嚴謹的隨機對照研究，為進一步證實針刺治療絕經后骨質疏松癥的確切療效提供可靠的原始依據。