辛忠海 溫曉慧 杜晶艷 戴金升 劉錦峰 王寧宇

近年來，對言語聲刺激誘發(fā)的腦干活動，即言語誘發(fā)聽性腦干反應(yīng)(speech-evoked auditory brainstem responses，speech-ABR)的研究獲得重要進展，speech-ABR較簡單刺激誘發(fā)的腦干活動更為復雜，包含更多神經(jīng)活動的信息，并能精確表征原始語音信號的時間和頻率特征[1～3]。腦干是皮層下結(jié)構(gòu)中對聲音進行初級編碼的重要結(jié)構(gòu)，這種編碼的紊亂可能會導致皮層獲得傳入言語信息的障礙，進而影響認知功能。研究認為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)可導致輕度認知功能損害，其病理機制是患者睡眠過程中反復發(fā)作的低血氧狀態(tài)造成大腦皮層下結(jié)構(gòu)、邊緣系統(tǒng)和額前皮質(zhì)等結(jié)構(gòu)的損害[4～6]。因此，本研究擬通過對不同程度的男性O(shè)SAHS患者進行speech-ABR測試，分析結(jié)果，探討其可能的機制。

1 資料與方法

1.1研究對象及分組 根據(jù)OSAHS患者的低氧血癥程度[7]，將在首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院耳鼻咽喉科診療的60例男性O(shè)SAHS患者(18～40歲)分為輕度組19例，呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)5～15次/小時，最低SaO285%～90%；中度組20例,AHI>15～30次/小時，最低SaO280%～<85%；重度組21例,AHI>30次/小時，最低SaO2<80%。輕、中、重三組平均年齡分別為32.1±4.5、33.5±4.3、34.8±4.9歲。另選取正常成年男性25例(AHI<5次/小時，最低SaO2>90%)作為對照組，平均年齡31.2±4.9歲(表1)。

表1 不同程度OSAHS組及對照組年齡、病程、BMI、最低SaO2 、AHI比較

注：*與對照組相比較，P<0.05；BMI:體重指數(shù)

納入標準：對照組：身體健康，無耳疾，純音測聽及聲導抗結(jié)果正常，既往無顱腦外傷及神經(jīng)或精神病史；睡眠充足，精神狀態(tài)好；近期無酗酒及精神藥品服用史；能正確理解試驗目的，積極配合；高中以上文化程度?；颊呓M：病史、臨床癥狀、體征及PSG監(jiān)測符合OSAHS的診斷標準，其余要求同對照組。

1.2Speech-ABR測試方法 受試者取仰臥位，閉目，全身肌肉放松，注意力集中；應(yīng)用美國Biologic系統(tǒng)公司生產(chǎn)的580-NAVPR2型腦干誘發(fā)電位儀，選用氯化銀盤狀電極，按照國際腦電圖學會10-20系統(tǒng)放置：配對電極為額點(Fz)及同側(cè)耳垂，對側(cè)耳垂接地，電極間阻抗<2 kΩ，測試采用插入式耳機，右耳給聲；帶通濾波100～2 000 Hz，記錄時間窗為85.33 ms。測試參數(shù)設(shè)置：刺激聲/da/是Bio-logic系統(tǒng)BioMARK測試方案的標準刺激聲，包括清輔音/d/和元音/a/，時長40 ms；起始音/d/時長約10 ms，接著到/a/部分，其含有d、e、f 3個準周期波，周期長10 ms，并含有基頻(F0)和5個共振峰(F1～F5)的信息。采用交替極性刺激，強度為80 dB nHL，刺激速率為10.9次/秒，記錄60 ms的刺激時間為一周期。記錄過程中解除波幅大于35 V的數(shù)據(jù)以消減干擾偽跡，每次刺激疊加2 000次，共重復3次，最后進行疊加平均得到總的反應(yīng)波形。整個測試過程符合speech-ABR的指南要求。各主波峰值大小和潛伏期長短是評價瞬時性反應(yīng)的主要指標，分別代表腦干神經(jīng)元對輸入刺激的反應(yīng)強度和反應(yīng)速度。

1.3統(tǒng)計學方法 研究結(jié)果采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理，計量數(shù)據(jù)用“均數(shù)±標準差”表示，組間比較用單因素方差分析(ANOVA)，組間兩兩比較用LSD檢驗。

2 結(jié)果

2.1兩組speech-ABR各主波潛伏期比較 由表2可見，OSAHS患者組波V、A潛伏期較對照組明顯延長(P=0.040，0.024)，經(jīng)LSD檢驗，輕、中、重度三組間差異均無統(tǒng)計學意義。

2.2兩組speech-ABR主波波間期比較 從表3可見，兩組主波波間期(V-A、C-A、D-C、E-D、F-E、O-F、O-V波間期)比較差異均無統(tǒng)計學意義。

表2 OSAHS組與對照組speech-ABR各主波潛伏期比較

注：*與對照組比較，P<0.05

表3 OSAHS組與對照組speech-ABR主波波間期比較

2.3兩組speech-ABR各主波振幅比較 各組speech-ABR主波振幅均符合正態(tài)分布，經(jīng)單因素方差分析，四組間波V、 A振幅差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.001)。進一步行兩兩比較的LSD檢驗示：①波V振幅：輕、中、重度OSAHS組與對照組間差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.001)，重度組與輕、中度組比較有統(tǒng)計學差異(P=0.045，0.026)；輕度組與中度組間無統(tǒng)計學差異(P=0.84)；②波A振幅：輕、中、重度OSAHS組與對照組間均有統(tǒng)計學差異(P=0.007,0.001,0.001)，重度組與輕、中度組比較有統(tǒng)計學差異(P=0.001，0.009)；輕度組與中度組間無統(tǒng)計學差異(P=0.459)(表4)。

2.4兩組V/A斜率比較 各組speech-ABR之V/A斜率均符合正態(tài)分布，經(jīng)單因素方差分析，各組V/A均數(shù)間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，進一步兩兩比較的LSD檢驗示：輕、中、重度OSAHS組與對照組間差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.006,<0.001,P<0.001)，重度組與輕度組比較有統(tǒng)計學差異(P=0.013)；輕、重度組與中度組間無統(tǒng)計學差異(P=0.32,0.12)。

表4 OSAHS組與對照組speech-ABR各主波振幅(μV)及V/A斜率比較

注：*與對照組比較，P<0.05；△與重度組比較，P<0.05

3 討論

男女性在聽覺系統(tǒng)上存在廣泛的差異，一般認為，造成這種差異的主要原因在于生殖激素的不同。Krizman等[8]對青年男性和青年女性speech-ABR檢測結(jié)果進行比較，顯示男女青年speech-ABR的不同反應(yīng)波之間的差別并不一致。付欣[9]、劉錦峰[10]提出，在不同性別和年齡段，雄激素和雌激素的水平會影響speech-ABR潛伏期和反應(yīng)幅值，即腦干言語處理能力。故本研究為了減少性別因素對結(jié)果的影響，納入對象均為青年男性。

speech-ABR波V和波A反映刺激開始的高度神經(jīng)響應(yīng)同步[11]。本研究通過比較OSAHS患者和健康對照組的speech-ABR各波潛伏期發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者只有波V和波A出現(xiàn)了有統(tǒng)計學意義的延長，提示OSAHS患者在皮層下較低的腦干水平(外側(cè)丘系及下丘核團神經(jīng)元)對言語聲的聽性反應(yīng)存在異常，這樣，在speech-ABR測試中所應(yīng)用的言語聲/da/的聲學特性對聽覺系統(tǒng)的言語表達是一種挑戰(zhàn)。speech-ABR各波振幅反映腦干神經(jīng)元對起始刺激的反應(yīng)數(shù)量和反應(yīng)強度，文中結(jié)果顯示OSAHS患者波V和波A的振幅比對照組顯著降低，這種差異不僅存在于患者與對照組之間，輕、中、重度OSAHS組之間也存在統(tǒng)計學差異，提示振幅的變化比潛伏期對缺氧更敏感。

V/A 斜率反映波V和波A波間振幅和波間期的比值，比值越小，表示波間振幅差值越小，波間期值越大。V/A 斜率值比單純的測量振幅和潛伏期更全面、更客觀。此外，從文中結(jié)果看，各組間頻率跟隨反應(yīng)(波D、E、F)沒有統(tǒng)計學差異，這可以從兩個方面來解釋：第一，源成分(代表刺激的穩(wěn)態(tài)方面的成分)對速度和噪音有抵抗力，在腦干聽覺通路中不容易被打亂[11]；第二，相對于起始反應(yīng)的過濾成分(刺激的瞬間成分)，它對聲刺激的反應(yīng)有不同的神經(jīng)機制?；颊吆蛯φ战M間波O(結(jié)束反應(yīng))無明顯差異，提示從刺激開始到結(jié)束反應(yīng)的時程被縮短，這種反應(yīng)時程的壓縮可能是言語信息編碼的缺失和紊亂導致的。波C可能代表元音刺激的起始反應(yīng)，即舌頭離開口腔上腭的瞬間，但波C經(jīng)常是不可靠的或者不易辨認，只在53%的年輕人和28%的老年人中可辨認波形[12]。因此，本文沒有對此進一步統(tǒng)計分析。

有學者認為，耳蝸神經(jīng)核和下丘水平存在不同類型的腦干細胞，其點火式的同時爆發(fā)可能與speech-ABR的起始波形成有關(guān)[1]。本研究結(jié)果提示在刺激起始時，耳蝸神經(jīng)核和下丘水平參與反應(yīng)的腦干神經(jīng)元的數(shù)量和強度可能較少，這將導致對言語聲的編碼發(fā)生缺失或滯后。speech-ABR與ABR同為腦干誘發(fā)電位，既往對OSAHS患者ABR的研究顯示，該類患者ABR異常有一個逐漸發(fā)展的過程，患者缺氧程度是關(guān)鍵因素。研究表明，OSAHS患者清醒狀態(tài)下腦干局部血流比正常人低，睡眠狀態(tài)下更低，加之呼吸紊亂導致血氧飽和度降低，腦干局部的氧及能量供應(yīng)減少，導致上橄欖核到下丘的聽覺系統(tǒng)興奮傳遞的延遲。重度OSAHS患者呼吸紊亂越重，其低氧血癥越重，其腦干受到的影響越大，呼吸調(diào)節(jié)中樞及腦干聽覺通路受到的影響越大；OSAHS患者因呼吸紊亂所致的低氧血癥導致傳導通路神經(jīng)遞質(zhì)合成障礙是ABR異常的病理生理學基礎(chǔ)[13]。同理，speech-ABR測試異常結(jié)果提示這種編碼的異常使皮層對刺激的反應(yīng)產(chǎn)生了有害的影響，直接結(jié)果可能是導致了某些認知功能的損害。

在研究中，對刺激聲反應(yīng)的個體差異可能會導致speech-ABR各個變量缺乏有統(tǒng)計學意義的差異。有研究者發(fā)現(xiàn)[14]，在記錄speech-ABR時，即使對正常聽力受試者應(yīng)用插入式耳機，也可能會有刺激偽跡的干擾；因為刺激與反應(yīng)之間瞬時變化和頻譜分布的相似性，鑒別這些刺激偽跡時很困難；應(yīng)用交替極性刺激可從耳蝸提取神經(jīng)反應(yīng)并且消除刺激偽跡，對換能器進行屏蔽可能也可去除刺激偽跡。快速傅里葉轉(zhuǎn)換(FFT)是進行頻譜轉(zhuǎn)換分析最常用的算法，但本研究由于缺乏資源和MATLAB平臺，未能對speech-ABR波形的頻率跟隨反應(yīng)(FFR)部分進行頻譜轉(zhuǎn)換來獲得F0(基頻)和F1(第一共振峰)信息。

刺激合成音/da/ 不能代表其它的言語聲刺激或者自然界產(chǎn)生的刺激音。有研究發(fā)現(xiàn)，用自然產(chǎn)生的/da/音對學習障礙兒童和正常兒童進行speech-ABR測試，結(jié)果兩組各主波的振幅和潛伏期并無統(tǒng)計學差異[15]。這些結(jié)果可能被其它的變量所影響，如：種群差異，但是這與合成的/da/ 刺激音在相似研究中得出的結(jié)論不同[16]。國外一篇關(guān)于兒童癲癇患者的speech-ABR的研究顯示，癲癇患兒波V和波A的潛伏期均輕度延長[17]。但speech-ABR測試結(jié)果應(yīng)與其他測試結(jié)果一起考慮，對于鑒別一些可疑的紊亂，它能提供一種客觀的檢測方法[18]。

OSAHS患者存在輕度認知障礙目前已得到廣泛共識，speech-ABR作為一種成熟的電生理測試方法，其穩(wěn)定性和引出率高的特點使其越來越多的應(yīng)用于臨床研究。本研究顯示隨著缺氧程度的加重，OSAHS患者speech-ABR波潛伏期及振幅異常更明顯，即腦干言語編碼功能的紊亂隨之加重，但這種皮層下言語編碼紊亂與皮層認知功能障礙的相關(guān)性還需進一步研究。