詹志坤，侯楚祺，劉文欽，唐 斕

（南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 廣州 510515）

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronosy ltransferase，UGT），屬于糖基轉(zhuǎn)移酶超家族，可催化人體中內(nèi)源或外源化合物與尿苷二磷酸葡萄糖醛酸結(jié)合，在代謝解毒方面起著重要作用。根據(jù)序列的同源性，人類UGT超家族由22個(gè)功能性同工酶組成，分為4個(gè)基因家族：人染色體2q37上的UGT1,4號(hào)染色體上的UGT2，染色體5p13.2上的UGT3，和染色體4q26上的UGT8[1,2]。在這些家族中，UGT1和UGT2家族是最有效的藥物代謝酶，主要存在于肝臟和胃腸道中[3]。UGT3家族主要存在于胸腺、睪丸和腎臟中，在肝臟和胃腸道中檢測(cè)不到。此外，UGT3的糖底物被證明是UDPGlcNAc（N- 乙?；?UDPGlcUA）和 UDPGal（其中UDPGlcUA的葡糖醛酸被半乳糖取代）而不是UDPGA[1,4]。先前的研究表明，UGT3家族在II相代謝中不起重要的作用。此外，UGT8A家族只有一種酶，即UGT8A1，它是UDP半乳糖神經(jīng)酰胺半乳糖基轉(zhuǎn)移酶，UDPGal作為其葡糖基供體。同樣，UGT8也不參與藥物代謝[3,4]。

植物化學(xué)物質(zhì)作為一種獨(dú)特而有效的防治疾病的藥物已得到廣泛的應(yīng)用。世界衛(wèi)生組織（（World Health Organization，WHO）以及包括中國(guó)，日本，韓國(guó)和新加坡在內(nèi)的亞洲國(guó)家政府鼓勵(lì)將中藥治療納入主要的醫(yī)療保健系統(tǒng)[5,6]。在過(guò)去的幾十年中，隨著對(duì)中藥的進(jìn)一步研究，植物化學(xué)物質(zhì)越來(lái)越被西方國(guó)家所接受，并在世界范圍內(nèi)得到普及。中藥種類繁多，用途廣泛，可用于治療心臟病，癌癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和炎癥等疾病[7]。植物化學(xué)物質(zhì)可通過(guò)調(diào)節(jié)UGT活性引起藥藥相互作用，從而促進(jìn)了對(duì)植物化學(xué)物質(zhì)作用機(jī)制的研究。這些藥物相互作用的重要原因之一是參與UGT轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子(transcription factors，TFs)可被植物化學(xué)物質(zhì)所誘導(dǎo)。

圖1 文獻(xiàn)綜述了所選轉(zhuǎn)錄因子和UGT相關(guān)的遺傳途徑

到目前為止，大量研究表明，幾種轉(zhuǎn)錄因子在植物化學(xué)物質(zhì)對(duì)UGT的影響中起著重要作用。轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)與特定的DNA序列結(jié)合來(lái)調(diào)控基因信息從DNA到信使RNA(mRNA)的轉(zhuǎn)錄，因此對(duì)基因表達(dá)調(diào)控至關(guān)重要。這些因子主要分為五個(gè)系列：①核受體家族，包括組成型雄甾烷受體（CAR，主要調(diào)節(jié)UGT1A1，UGT1A6，UGT1A9和UGT2B1）[8-15]，孕烷X受體（PXR，參與激活UGT1A1，UGT1A3，UGT1A4和UGT1A6）[11,16-18]，法尼醇X受體（FXR，主要參與UGT2B4和UGT2B7）[19,20]，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR，主要參與調(diào)節(jié)UGT1A1，UGT1A3，UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9 和UGT2B4）[21-24]，肝X受體（LXR，激活UGT1A3轉(zhuǎn)錄）[25]和NF-kB（調(diào)節(jié)UGT1A1的表達(dá)）[26]；②堿性螺旋環(huán)螺旋（bHLH/PAS）蛋白家族，如芳烴受體（AhR，調(diào)節(jié)UGT1A1，UGT1A3，UGT1A4，UGT1A6和 UGT1A9基因）[27-30]；③堿性亮氨酸拉鏈蛋白（bZIP）家族，包括核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2（Nrf2，參與UGT1A1基因表達(dá)）[31];④富含肝臟的TF家族，包括肝細(xì)胞核因子1α（HNF1α），肝細(xì)胞核因子3α（HNF3α）和肝細(xì)胞核因子4α（HNF4α）。這些因子也參與多種UGT轉(zhuǎn)錄調(diào)控，包括人UGT2B7，UGT2B17，UGT1A1，UGT1A3，UGT1A4，UGT1A8，UGT1A9，UGT1A10 和UGT2B15[32-40]；⑤類固醇受體家族，主要包括雄激素受體（AR）和雌激素受體α（ERα），對(duì)人類UGT2B15和UGT2B17表達(dá)具有重要的調(diào)節(jié)作用[41,42]。

此外，疾?。ㄌ貏e是肝臟疾病和癌癥）可以通過(guò)調(diào)節(jié)特定轉(zhuǎn)錄因子[例如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）][43]來(lái)降低代謝酶的表達(dá)和活性。然而，UGT在疾病中發(fā)生改變的機(jī)制尚不清楚。同時(shí)，UGT表達(dá)的差異有助于預(yù)測(cè)個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)及某些癌癥發(fā)展的傾向。

綜上所述，需要進(jìn)一步研究UGT基因轉(zhuǎn)錄的機(jī)制并確定導(dǎo)致其表達(dá)發(fā)生改變的關(guān)鍵因子，這將有助于了解植物化學(xué)物質(zhì)調(diào)控UGT表達(dá)的機(jī)制。這些研究可為確定葡萄糖醛酸化變異原因提供框架，并有助于預(yù)測(cè)潛在的治療或藥物相互作用。

1 轉(zhuǎn)錄因子對(duì)UGT基因表達(dá)的調(diào)節(jié)

各種因素，包括內(nèi)在因素，如遺傳多態(tài)性、種族差異、酶-蛋白相互作用、生理和病理?xiàng)l件以及外部因素，如誘導(dǎo)劑和抑制劑，均可能影響UGT活性和表達(dá)。在正常生理?xiàng)l件下，細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的UGT處于穩(wěn)態(tài)水平，這種穩(wěn)態(tài)水平是防止正常細(xì)胞代謝過(guò)程中形成的內(nèi)源性副產(chǎn)物和氧化應(yīng)激所需的。然而，當(dāng)有外源物入侵時(shí)，細(xì)胞需要增強(qiáng)其防御功能，從而導(dǎo)致UGT的表達(dá)和功能增加。據(jù)報(bào)道，植物化學(xué)物質(zhì)通過(guò)誘導(dǎo)UGT表達(dá)引起中藥相互作用[44]。通常，UGT基因表達(dá)的最重要調(diào)節(jié)途徑是轉(zhuǎn)錄因子途徑。基于文獻(xiàn)，主要轉(zhuǎn)錄因子的功能總結(jié)在圖1中。

1.1 CAR和PXR

1.1.1 CAR和PXR對(duì)UGT的調(diào)節(jié)

CAR(NR1I3)和PXR(NR1I2)是與外源生物代謝相關(guān)的最常見的轉(zhuǎn)錄因子，它們通過(guò)相應(yīng)的配體激活導(dǎo)致藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體mRNA表達(dá)的增加。它們?cè)诒狙芯恐幸黄鹩懻?，因?yàn)樗鼈兙哂邢嗤募せ钜蜃?，靶基因誘導(dǎo)，并且可能是從共同的祖先進(jìn)化而來(lái)[21]。然而，CAR和PXR具有不同的激活機(jī)制。例如，人PXR（hPXR）配體，如抗生素利福平和抗抑郁藥貫葉金絲桃素，選擇性地直接結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子并遷移至細(xì)胞核，活性PXR異二聚體通過(guò)結(jié)合PXR反應(yīng)元件以及類視黃醇-X受體（RXR）作為靶基因的啟動(dòng)子（圖2）[45-47]。與此同時(shí)，CAR被苯巴比妥類誘導(dǎo)劑間接激活，例如抗癲癇藥苯巴比妥，苯妥英和卡馬西平。后一種誘導(dǎo)劑不直接與CAR蛋白結(jié)合，而是通過(guò)其蘇氨酸38脫磷酸化機(jī)制觸發(fā)其核易位[48-50]。最近，在UGT1A1轉(zhuǎn)錄的研究中發(fā)現(xiàn)了功能性CAR和PXR的結(jié)合域[48,49]，人體內(nèi)唯一負(fù)責(zé)膽紅素葡萄糖醛酸結(jié)合的UGT亞型。之前有研究表明，PXR和CAR通過(guò)5'-啟動(dòng)子中的DR-3和NR-1元素調(diào)控UGT1A1轉(zhuǎn)錄[44,51]。此外，PXR還可以激活UGT1A3、1A4、1A6和1A9轉(zhuǎn)錄[21,47]。

圖2 植物化學(xué)物質(zhì)通過(guò)PXR激活調(diào)節(jié)UGT轉(zhuǎn)錄

1.1.2 植物化學(xué)物質(zhì)通過(guò)CAR和PXR對(duì)UGT的影響

迄今為止，許多研究表明植物化學(xué)物質(zhì)可以通過(guò)CAR和PXR調(diào)節(jié)UGT表達(dá)。Huang等[52]發(fā)現(xiàn)，前胡的主要活性成分（白花前胡甲素和白花前胡丙素）能夠通過(guò)hCAR誘導(dǎo)UGT1A1的表達(dá)。Zhang等[53]發(fā)現(xiàn)，毛細(xì)管艾草提取物對(duì)無(wú)CAR小鼠UGT1A1的誘導(dǎo)作用非常弱，而其對(duì)野生型小鼠UGT1A1的作用相對(duì)增加，可加速消除UGT1A1的特異性底物膽紅素。因此，許多植物化學(xué)物質(zhì)可以通過(guò)CAR的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)來(lái)改變UGT的酶活性。

此外，許多研究表明植物化學(xué)物質(zhì)也可以通過(guò)PXR轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控UGT誘導(dǎo)。王等[54]利用體外模型研究了一些草藥提取物通過(guò)hPXR途徑對(duì)UGT1A1的作用，發(fā)現(xiàn)南五味子，白術(shù)和四川根莖提取物的誘導(dǎo)作用比陽(yáng)性對(duì)照（利福平）高70%，表明這三種草藥提取物可以激活hPXR并可能誘導(dǎo)UGT1A1表達(dá)。

1.2 FXR

1.2.1 FXR對(duì)UGT的調(diào)節(jié)

FXR（NR1H4）是一種核受體，主要由鵝去氧膽酸，脫氧膽酸和石膽酸及其?；撬岷吞蔷Y合物激活[55]。在配體結(jié)合方面，F(xiàn)XR主要通過(guò)將其伴侶蛋白R(shí)XR與啟動(dòng)子中的FXR反應(yīng)元件結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)其靶基因的表達(dá)[56]。Barbier等[19]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)XR激動(dòng)劑處理的肝細(xì)胞和HepG2細(xì)胞中，UGT2B4的mRNA、蛋白和活性比未處理的高得多。然而，Lu等[20]發(fā)現(xiàn)，在用hFXR轉(zhuǎn)染的Caco-2細(xì)胞中，無(wú)論FXR配體是否存在，UGT2B7的mRNA表達(dá)均降低。結(jié)果顯示FXR通過(guò)結(jié)合位于核苷酸-148和-134之間的負(fù)FXR-應(yīng)答元件（GATCCTTGATATTA）進(jìn)而負(fù)反饋調(diào)節(jié)Caco-2細(xì)胞中的UGT2B7基因表達(dá)。

1.2.2 植物化學(xué)物質(zhì)通過(guò)FXR對(duì)UGT的影響

在以往的研究中，F(xiàn)XR被確定為中草藥中某些活性植物化學(xué)物質(zhì)的生物靶標(biāo)。通過(guò)雙熒光素酶測(cè)定法在轉(zhuǎn)染培養(yǎng)的HepG2細(xì)胞中測(cè)試了一系列29個(gè)氧化丙烯酰化和氮雜丙烯基化的苯丙酸類作為FXR激動(dòng)劑，并且使用內(nèi)源配體鵝去氧膽酸作為對(duì)照藥物。結(jié)果表明，三種植物化學(xué)物質(zhì)即auraptene、nelumol A和nelumal A能夠激活FXR核受體[57]。沒(méi)藥甾酮可以降低人體內(nèi)的低密度脂蛋白膽固醇水平，已被證明可以阻斷FXR與其共激活因子之間的相互作用，從而作為該受體的拮抗劑[58,59]。此外，齊墩果酸，一種用于治療肝病的多種中藥中所含的三萜類化合物，可在不改變其表達(dá)水平的情況下抑制FXR活性。這種抑制可以通過(guò)齊墩果酸在體外與FXR的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)合并阻斷其與共激活因子SRC-3相互作用的能力來(lái)解釋[59,60]。葡萄籽原花青素提取物也被報(bào)道在體內(nèi)選擇性地調(diào)節(jié)腸道FXR-靶基因的表達(dá)[61]。使用基于結(jié)構(gòu)的藥效團(tuán)模型對(duì)中草藥數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選，發(fā)現(xiàn)靈芝的羊毛甾烷型三萜被認(rèn)為是FXR激動(dòng)劑配體[62]。

如上所述，植物化學(xué)物質(zhì)顯然是核受體(如FXR)的新配體的良好來(lái)源，系統(tǒng)篩選植物化學(xué)物質(zhì)將豐富這些受體的藥理作用。同時(shí)，植物化學(xué)物質(zhì)對(duì)UGT的潛在調(diào)節(jié)機(jī)制也在前面進(jìn)行了部分討論。

1.3 PPARα

1.3.1 PPARα對(duì)UGT的調(diào)節(jié)

PPARα（過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α，NR1C1）是配體激活的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在肝臟，心臟，肌肉和腎臟中高度表達(dá)，調(diào)節(jié)線粒體和過(guò)氧化物酶體脂肪酸β-氧化和載脂蛋白合成[63]。配體結(jié)合后，PPARα通過(guò)與RXR二聚化并與PPAR反應(yīng)元件（PPREs）結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。研究表明，用PPAR激動(dòng)劑處理人肝細(xì)胞可導(dǎo)致UGT1A9活性和表達(dá)增加[44]。瞬時(shí)轉(zhuǎn)染和電遷移率漂移試驗(yàn)證實(shí)，PPRE位于UGT1A9啟動(dòng)子-719至-706 bp位置[22]。此外，用合成的PPAR激動(dòng)劑孵育人肝細(xì)胞或肝母細(xì)胞瘤HepG2和Huh7細(xì)胞可使UGT2B4的mRNA表達(dá)水平增加[23]。此外，PPARα還參與許多UGT的調(diào)節(jié)，例如UGT1A1,1A4和2B7[24,50]。

1.3.2 植物化學(xué)物質(zhì)通過(guò)PPARα對(duì)UGT的影響

在少數(shù)情況下，反式激活試驗(yàn)顯示一些植物化學(xué)物質(zhì)表現(xiàn)為PPARα的激動(dòng)劑。桂皮皮質(zhì)是一種從日本傳統(tǒng)藥物八味地黃丸分離的化合物,可用于治療糖尿病，這個(gè)分子被發(fā)現(xiàn)可激活PPARα[59,64]。另一項(xiàng)研究從噻香中發(fā)現(xiàn)兩種激活劑，噻香是一種用于治療糖尿病和肝炎的中藥。在提取后,兩個(gè)倍半萜化合物，tirotundin和tagitinin A，在離體實(shí)驗(yàn)和活體實(shí)驗(yàn)中皆顯示了激活PPARα和PPARγ的功能[59]。苦瓜提取物在離體實(shí)驗(yàn)和活體實(shí)驗(yàn)中也激活了PPARα和PPARγ[65,66]。進(jìn)一步的分離純化確定了活性化合物（9c,11t,13t-共軛亞麻酸）可以激活PPARα[67]。此外，一些研究發(fā)現(xiàn)[68]，巴伐菌素，傳統(tǒng)中藥馬齒莧果實(shí)中的天然產(chǎn)物，可以誘導(dǎo)小鼠PPAR的轉(zhuǎn)錄活性。鑒于PPARα對(duì)UGT的廣泛調(diào)控，當(dāng)這些植物化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)PPARα就必須考慮植物化學(xué)物質(zhì)對(duì)UGT的誘導(dǎo)作用。他們可能通過(guò)誘導(dǎo)PPARα轉(zhuǎn)錄途徑改變UGT的活性和表達(dá),因此與其他藥物同時(shí)服用會(huì)導(dǎo)致意想不到的藥藥相互作用。

1.4 LXR

1.4.1 LXR對(duì)UGT的調(diào)節(jié)

LXR(NR1H3)已被鑒定為“孤兒”核受體超家族成員。LXR家族包含兩個(gè)亞型：LXRα和LXRβ。前者僅在肝臟、小腸、腎臟、脾臟和脂肪組織中表達(dá)，并在這些部位的脂質(zhì)代謝中起重要作用。同時(shí)，LXRβ更廣泛表達(dá)，但發(fā)現(xiàn)主要是在肝臟和腦[69,70]。Verreault等[25]證明LXRα活化劑可誘導(dǎo)人類肝細(xì)胞UGT1A3 mRNA水平和轉(zhuǎn)基因小鼠人UGT1A。他們進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，包括定點(diǎn)誘變，電泳遷移率變動(dòng)分析和染色質(zhì)免疫沉淀實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)功能性LXRE在UGT1A3啟動(dòng)子中被鑒定。此外，LXRα被證實(shí)與SRC-1α和NCoR輔因子相互作用以調(diào)節(jié)UGT1A3基因，而不是與PGC-1β相互作用[25]。

1.4.2 植物化學(xué)物質(zhì)通過(guò)LXR對(duì)UGT的影響

最近，從植物或草藥中提純的各種植物化學(xué)物質(zhì)已顯示出調(diào)節(jié)LXR活性。研究表明，巖藻甾醇可以刺激LXRα和LXRβ的轉(zhuǎn)錄活性，并以劑量依賴的方式激活共激活因子的募集[70,71]。已發(fā)現(xiàn)衍生自谷甾醇和菜子甾醇的YT-32[（22E）-ergost-22-ene-1Rα，3β-二醇]，可直接與LXRα和LXRβ結(jié)合，并誘導(dǎo)LXRα與輔助因子的相互作用[70,72]?；ㄇ嗨厥且环N已知的存在于許多水果和蔬菜的天然黃酮，可調(diào)節(jié)細(xì)胞的脂質(zhì)代謝。據(jù)報(bào)道，花青素可誘導(dǎo)LXRs的反式激活，并直接與LXRα和LXRβ的配體結(jié)合域結(jié)合，誘導(dǎo)LXRα和LXRβ的共激活肽的募集[70,73]。此外，桉樹腦是從茶和草藥中提煉出來(lái)的一種芳香化合物。桉樹腦能促進(jìn)LXRα和LXRβ的轉(zhuǎn)錄激活，并增加LXR靶基因的表達(dá)[70,74]。與之相反，來(lái)自傳統(tǒng)中草藥大黃（Rheum palmatum L.）的大黃酸是一種親脂性蒽醌，已被證明可作為小鼠LXRα和LXRβ的拮抗劑[70,75]。

鑒于LXR與上述各種重要UGT的轉(zhuǎn)錄相關(guān)，這些具有LXR調(diào)節(jié)活性的天然化合物也可影響UGT表達(dá)。這可能解釋了UGT通過(guò)LXR途徑的植物化學(xué)調(diào)控機(jī)制。

1.5 NF-κB

1.5.1 NF-κB對(duì)UGT的調(diào)節(jié)

NF-κB是一種重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，介導(dǎo)了一系列的反應(yīng)。Fujiwara等[76]此前提出過(guò)一個(gè)觀點(diǎn)，與配方奶喂養(yǎng)的嬰兒相比，母乳喂養(yǎng)的新生兒中血清膽紅素水平更高。他們進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，并且得出結(jié)論，母乳會(huì)下調(diào)腸道UGT1A1的表達(dá)水平，導(dǎo)致高膽紅素血癥。另外，NF-kB失活可能是導(dǎo)致該基因抑制的原因。為了進(jìn)一步探討這一機(jī)制，他們最近研究了靶向缺失腸上皮細(xì)胞中的IKKβ 的hUGT1/IKKβ△IEC小鼠[26]，結(jié)果表明氧化還原敏感的NF-kB途徑對(duì)UGT1A1基因的腸表達(dá)水平至關(guān)重要。與對(duì)照組hUGT1/IkkbF/F小鼠相比，這一發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致新生小鼠總膽紅素積累增加。

1.5.2 植物化學(xué)物質(zhì)通過(guò)NF-κB對(duì)UGT的影響

越來(lái)越多的證據(jù)表明植物化學(xué)物質(zhì)可以調(diào)節(jié)NF-κB。Svehlikova等[77]的早期實(shí)驗(yàn)表明，在未分化的CaCo-2細(xì)胞[78]（一種充分表征人類小腸未分化的細(xì)胞模型）中，植物化學(xué)物質(zhì)，如芹菜素和蘿卜硫素，可使NF-κB和mRNA的表達(dá)水平分別提高2.5倍和2倍。同時(shí)，Heiss[79]研究了植物化學(xué)物質(zhì)蘿卜硫素的調(diào)節(jié)機(jī)制。蘿卜硫素是一種脂肪族異硫氰酸酯，也是著名的癌癥化學(xué)預(yù)防劑。他們的研究結(jié)果表明，蘿卜硫素可以抑制DNA和NF-κB的結(jié)合，但不會(huì)阻礙NF-κB易位至細(xì)胞核。此外，最近的研究[80]已經(jīng)證明，幾種活性植物化學(xué)物質(zhì)可以通過(guò)阻斷不適當(dāng)?shù)腘F-κB活化進(jìn)而對(duì)COX-2和其他表達(dá)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。另一份報(bào)告指出[81]，從凍干的金銀花中提取的植物化學(xué)物質(zhì)可以抑制NF-κB核易位和磷酸化Akt。同時(shí)，大量證據(jù)表明，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)響應(yīng)大量外部刺激的NF-κB活化起著重要作用。抑制NF-κB活化的可能機(jī)制包括抑制單位IkBα的降解，從而阻礙NF-κB功能活性亞單位隨后的核易位。

圖3 植物化學(xué)物質(zhì)通過(guò)AhR激活調(diào)節(jié)UGT轉(zhuǎn)錄

與UGT表達(dá)活化相關(guān)的信號(hào)通路尚未完全闡明。關(guān)于這個(gè)主題的研究是有限的?；赟vehlikova及其同事的實(shí)驗(yàn)[82]，他們認(rèn)為芹菜素對(duì)UGT1A1的誘導(dǎo)可能與NF-κB易位有關(guān)，其中一個(gè)原因是SN50（一種NF-κB易位抑制劑）增強(qiáng)了芹菜素對(duì)UGT的誘導(dǎo)作用。

1.6 AhR

1.6.1 AhR對(duì)UGT的調(diào)節(jié)

AhR是位于細(xì)胞質(zhì)中的轉(zhuǎn)錄因子，屬于堿性螺旋環(huán)螺旋（bHLH/PAS）蛋白家族[49]，在內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的代謝[83]、免疫反應(yīng)以及細(xì)胞增殖和分化[84]中起重要作用。有研究表明，熱休克和其他伴侶蛋白可與胞質(zhì)溶膠中的AhR結(jié)合為非活性復(fù)合物；然而，當(dāng)與配體結(jié)合時(shí)，AhR會(huì)采取各種行動(dòng)，包括從伴侶分離，進(jìn)入細(xì)胞核，最后與其伴侶蛋白Arnt（芳烴受體核轉(zhuǎn)位蛋白）結(jié)合。然后，AhR-Arnt復(fù)合物與異種生物反應(yīng)元件(XREs，它與靶基因的啟動(dòng)子結(jié)合)結(jié)合，誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄[47,84](圖3)，例如UGTs。所有UGT1A家族，以及UGT2B4、UGT2B15和UGT2B17，都被發(fā)現(xiàn)具有良好的AhR結(jié)合位點(diǎn)[85-88]。Ritter等[89]發(fā)現(xiàn)AhR也誘導(dǎo)人UGT1A1的活性。使用表達(dá)整個(gè)人類UGT1的AhR缺陷小鼠的研究表明，所有UGT1家族成員似乎都受到AhR的調(diào)節(jié)[90]。

1.6.2 植物化學(xué)物質(zhì)通過(guò)AhR對(duì)UGT的影響

AhR可以介導(dǎo)對(duì)環(huán)境污染物(如二惡英)的反應(yīng)，這些污染物對(duì)健康有許多不利的影響。Amakura等[91]利用AhR免疫分析法(一種基于AhR的二惡英生物測(cè)定法)初步篩選了大量植物化學(xué)物質(zhì)對(duì)2,3,7,8-四氯二苯并-對(duì)二惡英(TCDD)誘導(dǎo)的AhR激活的抑制或激活作用。結(jié)果表明，胡椒堿和香豆雌酚對(duì)TCDD誘導(dǎo)的AhR激活顯示出顯著的抑制作用。此外，姜黃素、鼠尾草酚和辣椒素對(duì)AhR活化的抑制作用最小。相比之下，異黃酮如大豆苷元，具有二苯乙烯結(jié)構(gòu)的白藜蘆醇和一些類黃酮如柚皮素，橙皮素和黃芩素顯示出激活A(yù)hR的能力[92]。Zhang等[93]證明高良姜素、染料木素、大豆苷元和薯蕷皂苷元在Hepa-1細(xì)胞中具有AhR的激動(dòng)活性。木犀草素是MCF-7和HepG2細(xì)胞的AhR拮抗劑[94]。先前的研究表明[95]綠茶提取物對(duì)多環(huán)芳烴引起的癌癥具有化學(xué)預(yù)防作用。為探討該保護(hù)作用的有效成分，測(cè)定了綠茶兒茶素對(duì)AhR基因誘導(dǎo)的影響。表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯(epigallocatechin gallate，EGCG)和表沒(méi)食子兒茶素(epigallocatechin，EGC)是AhR轉(zhuǎn)錄最有效的拮抗劑。桑葉提取物成分花青素，也被發(fā)現(xiàn)以劑量依賴的方式抑制AhR的轉(zhuǎn)化[96]。上述具有AhR調(diào)節(jié)活性的天然化合物可能通過(guò)調(diào)節(jié)AhR進(jìn)而影響UGT表達(dá)。此外，已顯示AhR介導(dǎo)的UGT1A1 5'-側(cè)翼區(qū)290bp報(bào)告基因的反式激活參與了UGT1A1的白楊素調(diào)節(jié)，其中白楊素激活UGT1A1基因并增強(qiáng)其活性[97]。芹菜素和香葉木素對(duì)UGT1A1的誘導(dǎo)機(jī)制與白楊素的誘導(dǎo)機(jī)制相似。

1.7 Nrf2

1.7.1 Nrf2對(duì)UGT的調(diào)節(jié)

Nrf2是一種屬于帽和領(lǐng)CNC（cap-‘n'-collar，CNC）轉(zhuǎn)錄因子家族成員，參與UGT和其他II相酶的轉(zhuǎn)錄[98]。在正常條件下，Nrf2被Keap1控制在胞漿中，導(dǎo)致蛋白酶體降解[99,100]。當(dāng)Keap1與活性氧（ROS）和其他親電試劑以及抗氧化劑反應(yīng)時(shí)，Nrf2從Keap1解離下來(lái)。Nrf2從Keap1釋放后，易位到細(xì)胞核中。一旦進(jìn)入細(xì)胞核，Nrf2與Maf蛋白形成異二聚體，然后與順式作用抗氧化反應(yīng)元件（ARE）結(jié)合，刺激靶基因的轉(zhuǎn)錄[47,101-103](圖4)。以往的研究表明，功能性AREs可誘導(dǎo)UGT1A1，UGT1A6，UGT1A7，UGT2B4，UGT2B7 和UGT2B17的轉(zhuǎn)錄[104,105]。Yuan等[106]報(bào)道了Nrf2通過(guò)激活Nrf2-UGT1A信號(hào)通路，在UGT1A，UGT1A8和UGT1A10的轉(zhuǎn)錄中起關(guān)鍵作用。

圖4 植物化學(xué)物質(zhì)通過(guò)Nrf2激活調(diào)節(jié)UGT轉(zhuǎn)錄

1.7.2 植物化學(xué)物質(zhì)通過(guò)Nrf2對(duì)UGT的影響

一些植物化學(xué)物質(zhì)，如EGCG，番茄紅素和花姜酮（zerumbone，ZER）被認(rèn)為直接破壞Keap1-Nrf2復(fù)合物，從而通過(guò)Nrf2信號(hào)途徑誘導(dǎo)UGTs的轉(zhuǎn)錄[107-109]?；ń菑那蚪刑崛〉暮泄曹椂┩Y(jié)構(gòu)的單環(huán)倍半萜類化合物，已被證明具有抗結(jié)腸癌和皮膚癌的特性。以往的研究表明，花姜酮可誘導(dǎo)Nrf2與II相酶基因的ARE結(jié)合的核定位，表明花姜酮是Nrf2/ARE依賴性解毒通路的潛在激活因子。這也與花姜酮增強(qiáng)幾種Nrf2/ARE依賴性II相酶基因的表達(dá)的觀察結(jié)果一致[109]。它可能的機(jī)制是花姜酮可以拮抗Nrf2和Keap1之間的相互作用，穩(wěn)定Nrf2并導(dǎo)致其在細(xì)胞內(nèi)快速積累?？Х人岜揭阴ィ╟affeic acid phenethyl ester，CAPE）和姜黃素在腎上皮細(xì)胞中以濃度和時(shí)間依賴性方式刺激Nrf2表達(dá)。幾項(xiàng)調(diào)查的可能機(jī)制是姜黃素（和CAPE，推論）可以促進(jìn)Nrf2-Keap1復(fù)合物的失活，導(dǎo)致Nrf2與常駐AREs的結(jié)合增加[110]。此外，在瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的癌細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象，番茄紅素可以反式激活與ARE序列融合的Nrf2基因的表達(dá)。最近對(duì)綠茶多酚的研究表明[111]，EGCG和ECG通過(guò)MAPK途徑有效誘導(dǎo)ARE介導(dǎo)的基因表達(dá)，包括II相解毒酶。通過(guò)比較5種多酚對(duì)MAPK的激活情況，EGCG對(duì)3種MAPK(ERK,JNK,p38)均具有較強(qiáng)的時(shí)間和劑量依賴激活作用，而EGC僅激活ERK和p38。

1.8 HNF1/3/4

1.8.1 HNF1α

（1）HNF1α對(duì)UGT的調(diào)節(jié)

眾所周知，HNF1α參與多種UGTs的調(diào)節(jié)，包括人UGT2B7，UGT2B17，UGT1A1，UGT1A3，UGT1A4，UGT1A8，UGT1A9和UGT1A10以及大鼠的UGT1A7[32,34,35]。UGTs的調(diào)控機(jī)制越來(lái)越受到人們的關(guān)注。先前的研究表明[112,113]，UGT1A8，UGT1A9和UGT1A10，以及Sp1和尾部相關(guān)的同源域蛋白2，均被HNF1α協(xié)調(diào)調(diào)控。通過(guò)使用生物信息學(xué)工具，Bélanger等[114]預(yù)測(cè)UGT1A1的近端啟動(dòng)子中存在幾個(gè)假定的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，并通過(guò)EMSA證明HNF1α?xí)cUGT1A1的近端啟動(dòng)子結(jié)合。Oda等人的一系列實(shí)驗(yàn)表明[113]，DNA高甲基化以及組蛋白的低乙?；瘯?huì)阻礙HNF1a與UGT1A1的結(jié)合，從而抑制人腎臟中UGT1A1的表達(dá)。他們的另一個(gè)發(fā)現(xiàn)[115]是，DNA高甲基化是HNF1a和Cdx2結(jié)合過(guò)程中的障礙，會(huì)導(dǎo)致人肝臟中UGT1A10的表達(dá)下降。HNF1α基序的突變會(huì)導(dǎo)致HT29細(xì)胞中UGT1A1啟動(dòng)子活性降低，這個(gè)發(fā)現(xiàn)第一次說(shuō)明了HNF1α在調(diào)節(jié)UGT1A1啟動(dòng)子中的作用。既往研究表明，大鼠UGT1A6基因通過(guò)遠(yuǎn)端啟動(dòng)子P1和近端啟動(dòng)子P2表達(dá)，這兩個(gè)啟動(dòng)子均被組織特異性地調(diào)控。P2轉(zhuǎn)錄本在肝臟、腎臟和胃腸道中含量較高，而在其他組織中P1轉(zhuǎn)錄本占優(yōu)勢(shì)。UGT1A6在肝臟中的表達(dá)增加部分是因?yàn)镻2轉(zhuǎn)錄單位對(duì)HNF1有作用，而這種作用是由位于P2啟動(dòng)子上游的HNF1結(jié)合位點(diǎn)介導(dǎo)的[116]。此外，UGT1A5外顯子1上游的核苷酸序列是一個(gè)無(wú)效的啟動(dòng)子，這一結(jié)果可能解釋了這種UGT亞型在人體組織中缺乏實(shí)質(zhì)性表達(dá)的原因[34]。

（2）植物化學(xué)物質(zhì)通過(guò)HNF1α對(duì)UGT的影響

丹參酮IIA是從丹參中分離得到的藥理活性最強(qiáng)的植物化學(xué)物質(zhì)之一，具有抗炎、抗癌、神經(jīng)保護(hù)、降血脂等多種生物活性。Chen等[117]研究了丹參酮IIA在肝細(xì)胞中的降膽固醇作用。他們發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA可以降低HNF1α與PCSK9啟動(dòng)子結(jié)合的能力。Ankaferd?血液阻滯劑（ABS）是一種活性植物化學(xué)物質(zhì)，已被用作止血?jiǎng)?。Yilmaz[118]提供證據(jù)表明ABS可顯著提高HNF1α的活化水平。

考慮到上述研究結(jié)果，我們可以得出結(jié)論，活性植物化學(xué)物質(zhì)的丹參酮IIA和Ankaferd?血液阻滯劑在一定程度上通過(guò)HNF-1α來(lái)調(diào)節(jié)UGT1A8，UGT1A9和UGT1A10。然而，還需要進(jìn)一步調(diào)查。

1.8.2 HNF3α

通過(guò)AR的雄激素信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于人類的前列腺生長(zhǎng)和功能至關(guān)重要。然而，前列腺內(nèi)過(guò)多的雄激素信號(hào)傳導(dǎo)與前列腺癌(prostate cancer，PCa)的發(fā)展和進(jìn)程息息相關(guān)有關(guān)。鑒于雄激素及其代謝產(chǎn)物的葡糖醛酸化促進(jìn)其排泄，UGT2B15和UGT2B17在降低細(xì)胞內(nèi)雄激素濃度從而防止前列腺內(nèi)雄激素過(guò)度信號(hào)傳導(dǎo)方面發(fā)揮重要作用。HNF3α似乎通過(guò)與其同源反應(yīng)的元件結(jié)合來(lái)作為靶基因調(diào)節(jié)區(qū)中的單體并增強(qiáng)其他轉(zhuǎn)錄因子的進(jìn)入而充當(dāng)轉(zhuǎn)錄促進(jìn)因子。研究表明，HNF3α是PCa細(xì)胞系中UGT2B15和UGT2B17基因表達(dá)的主要調(diào)節(jié)因子。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了UGT2B15近端啟動(dòng)子內(nèi)的一個(gè)功能性HNF3α位點(diǎn)，該位點(diǎn)對(duì)細(xì)胞中基礎(chǔ)UGT2B15基因轉(zhuǎn)錄活性很重要[37]。

然而，植物化學(xué)物質(zhì)對(duì)這種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控尚未見報(bào)道。鑒于HNF3α是UGT2B15和UGT2B17調(diào)節(jié)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，我們假設(shè)植物化學(xué)物質(zhì)可能通過(guò)這種轉(zhuǎn)錄途徑來(lái)調(diào)控這兩種酶的表達(dá)。

1.8.3 HNF4α

（1）HNF4α對(duì)UGT的調(diào)節(jié)

HNF4α(NR2A1))是屬于細(xì)胞核激素受體家族的轉(zhuǎn)錄因子，在肝臟、腎臟、胰腺和小腸中高表達(dá)[112]，主要參與體內(nèi)脂質(zhì)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。HNF4α是肝臟中調(diào)節(jié)II相酶的重要反式激活因子[33]。Yueh[119]的實(shí)驗(yàn)表明HNF4α在肝UGT2B7的組成型表達(dá)中起重要作用，并且在染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)定中驗(yàn)證CAR對(duì)UGT2B7基因表達(dá)的抑制作用，其中TCPOBOP處理阻斷了HNF4α與UGT2B7啟動(dòng)子的結(jié)合。此外，HNF4α可以與UGT1A9基因啟動(dòng)子中-372至-360位的順式作用元件結(jié)合，從而激活UGT1A9的轉(zhuǎn)錄[120]。Lu等[40]還發(fā)現(xiàn)，HNF4α的缺失會(huì)顯著降低幾種肝臟II相酶的mRNA 表 達(dá) ，包 括 UTT2A3，UGT2B1，UGT3A1和UGT3A2，這可能是由于HNF4α的缺失所導(dǎo)致的[121]。

（2）植物化學(xué)物質(zhì)通過(guò)HNF4α對(duì)UGT的影響

Wang等[122]研究了黃連提取物非洲防己堿(columbamine，COL)在倉(cāng)鼠和HepG2細(xì)胞中的抗高膽固醇活性和潛在分子機(jī)制。結(jié)果表明，COL可以激活轉(zhuǎn)錄因子FTF和HNF4α的mRNA和蛋白表達(dá)。啟動(dòng)子熒光素酶測(cè)定顯示COL可誘導(dǎo)FTF和HNF4α的表達(dá)。此外，之前的一項(xiàng)研究表明[123]，來(lái)源于黃連中的黃連胺通過(guò)誘導(dǎo)HNF-4α的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)膽固醇分解和代謝，加速了膽汁酸的排泄，顯示出較高的降脂活性。Wei等[124]提供的證據(jù)表明，人參皂苷CK是天然的二醇型人參皂苷在人腸道內(nèi)的代謝產(chǎn)物，可通過(guò)激活腺苷-5'-磷酸激酶來(lái)降低肝臟糖異生。他們還研究了CK對(duì)2型糖尿病小鼠和HepG2細(xì)胞的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)CK降低了肝臟和HepG2肝細(xì)胞中PEPCK和G6Pase的表達(dá)，同時(shí)，經(jīng)過(guò)CK處理后，HNF4α的表達(dá)顯著降低。

基于上述的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們假設(shè)具有生物活性的植物化學(xué)物質(zhì)，如抗高膽固醇血癥的COL和具有顯著藥理作用的BBR和具有抗糖尿病作用的人參皂苷CK，可通過(guò)影響HNF4α進(jìn)而對(duì)UGT2B7和UGT1A9產(chǎn)生顯著影響。然而，還需要通過(guò)進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證這一假設(shè)。

1.9 AR

1.9.1 AR對(duì)UGT的調(diào)節(jié)

雄激素受體AR（NR3C4）是配體激活型轉(zhuǎn)錄因子，屬于核激素受體超家族[125]。AR與雄激素配體結(jié)合后，與分子伴侶蛋白分離，二聚化，然后與靶基因的雄激素反應(yīng)元件（androgen response elements，AREs）結(jié)合，募集轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)因子，并導(dǎo)致雄激素應(yīng)答基因轉(zhuǎn)錄的刺激或抑制[126]。

目前，雄激素在前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。近期研究結(jié)果表明[127]，UGT2B15和UGT2B17在控制腫瘤內(nèi)雄激素水平中介導(dǎo)二氫睪酮（DHT）代謝的受體控制作用，從而影響前列腺癌的進(jìn)程。Zhang等[127]在一篇小綜述中報(bào)道過(guò)UGT2B15和UGT2B17是LNCaP細(xì)胞雄激素反應(yīng)的主要決定因素之一。同時(shí)，siRNA可以抑制UGT2B15和UGT2B17的表達(dá)，使葡萄糖醛酸化活性顯著降低，導(dǎo)致細(xì)胞培養(yǎng)基中DHT水平增加和增殖反應(yīng)增加[128]。重要的是，這些UGT基因通過(guò)AR因子途徑調(diào)節(jié)并受DHT誘導(dǎo)的下調(diào)[41]。在他們的實(shí)驗(yàn)中，張等人表明DHT處理可能以時(shí)間和劑量依賴的方式阻礙LNCaP細(xì)胞中UGT2B15和UGT2B17的表達(dá)。然而，這種現(xiàn)象被氟他胺和比卡魯胺競(jìng)爭(zhēng)性地拮抗。

1.9.2 植物化學(xué)物質(zhì)通過(guò)AR對(duì)UGT的影響

表油菜素內(nèi)酯（epibrassinolide，EBR）是多羥基化甾醇衍生物和油菜素類固醇的生物活性化合物。Obakan等[129]發(fā)現(xiàn)，EBR與雷帕霉素聯(lián)合作用可誘導(dǎo)前列腺癌LNCaP細(xì)胞凋亡并表達(dá)AR。上游mTOR抑制劑可阻止EBR誘導(dǎo)的細(xì)胞活力喪失和PARP裂解。同時(shí)，他們?cè)诜枪δ苄訟R的DU145細(xì)胞中也觀察到了類似的結(jié)果。Xu等[130]成功應(yīng)用高通量基因表達(dá)譜分析試驗(yàn)直接靶向AR基因以篩選天然產(chǎn)物文庫(kù)，從而鑒定17β-羥基乙醇酰胺1-5，其中physachenolide D（5）對(duì)兩種前列腺癌細(xì)胞系，即LNCaP和PC-3表現(xiàn)出較強(qiáng)的選擇性體外活性。此外，Rahman[131]發(fā)現(xiàn)Hymenodictyon excelsum中的蒽醌和香豆素成分具有抗前列腺癌效應(yīng)，并且對(duì)AR具有拮抗作用。鼠尾草酚是一種二萜類化合物，具有一系列抗癌、抗炎和抗氧化作用。所有這些作用都是通過(guò)調(diào)節(jié)不同的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)介導(dǎo)的，包括雄激素和雌激素受體[132]。

然而，植物化學(xué)物質(zhì)通過(guò)AR對(duì)UGT的調(diào)控作用尚不清楚。我們只能做出一些適當(dāng)?shù)募僭O(shè)，例如EBR可能通過(guò)AR調(diào)節(jié)UGT2B17。這方面還有待進(jìn)一步研究。

1.10 Erα

1.10.1 Erα對(duì)UGT的調(diào)節(jié)

在早期的工作中[133]，發(fā)現(xiàn)代謝酶（例如UGT酶）被誘導(dǎo)后，表達(dá)水平會(huì)增強(qiáng)，其中一個(gè)原因就是核受體和雌激素受體的合成增加。同樣，Liu等[134]發(fā)現(xiàn)包括CAR，PXR 和 Erα（NR3A1）在內(nèi)的三種轉(zhuǎn)錄因子是UGT轉(zhuǎn)錄最重要的反式調(diào)控因子（中位數(shù)和相關(guān)系數(shù)范圍分別是：46%，6%-58%;47%，9%-58%;和52%，24%-75%）。最近，Neumann等[135]檢測(cè)了捐助者肝組織 中 的 11種 肝 UGT 酶 ，即 UGT1A1，UGT1A3，UGT1A4， UGT1A5， UGT1A6， UGT1A9，UGT2B4，UGT2B7，UGT2B10，UGT2B15和 UGT2B17以及包括Erα在內(nèi)的16種轉(zhuǎn)錄因子的mRNA表達(dá)水平。令人驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)在小孩肝臟中的Erα表達(dá)幾乎與每個(gè)UGT基因都存在顯著的相關(guān)性。對(duì)于Erα的作用機(jī)制，Hu等[42]揭示Erα，AR和FOXA1可以通過(guò)串聯(lián)結(jié)合細(xì)胞系模型中的近端啟動(dòng)子協(xié)調(diào)提高UGT2B15和UGT2B17的表達(dá)。

1.10.2 植物化學(xué)物質(zhì)通過(guò)Erα對(duì)UGT的影響

一些證據(jù)表明，Erα可以結(jié)合多種結(jié)構(gòu)多樣的配體，包括植物化學(xué)物質(zhì)和合成物。植物雌激素（BEs）來(lái)源于多種植物中，已被廣泛報(bào)道與ERs結(jié)合，在某些情況下類似于內(nèi)源性雌激素，雌二醇（E2），可以通過(guò)雌激素組織和細(xì)胞誘導(dǎo)雌激素靶基因的表達(dá)以及靶標(biāo)的表型變化[136]。與E2不同，Jiang等[137]報(bào)道BEs優(yōu)先與ERβ結(jié)合；但是，BEs在高濃度（0.1μM或1μM）下可以完全激活Erα。為了進(jìn)一步探索Erα在BEs作用中的功能，Gong等[138]在肝細(xì)胞中使用了四種常見的BEs，即染料木素，大豆苷元和大豆中的S-牛尿酚，以及甘草根中的甘草素進(jìn)行基因調(diào)控研究。他們發(fā)現(xiàn)這四種BEs和E2可通過(guò)Erα途徑刺激Erα染色質(zhì)結(jié)合和靶基因表達(dá)。

越來(lái)越多的研究表明植物化學(xué)物質(zhì)可以影響UGT。例如，Ismail[139]發(fā)現(xiàn)穿心蓮和貓須草的提取物可在不同程度地抑制UGT2B15的活性。我們可以據(jù)此做出推論，即穿心蓮、貓須草提取物可通過(guò)Erα途徑抑制UGT2B15活性。

2 UGT的其他調(diào)節(jié)途徑

除了轉(zhuǎn)錄因子途徑，植物化學(xué)物質(zhì)還可以通過(guò)其他方式調(diào)節(jié)UGT基因表達(dá)。曾等[140]發(fā)現(xiàn)用蛋白激酶抑制劑姜黃素處理LS174T細(xì)胞（可以高表達(dá)UGT1A的細(xì)胞系）可以削弱UGT1A對(duì)木犀草素葡萄糖醛酸化的催化效率，而它們不影響UGT1A的表達(dá)和翻譯，這表明姜黃素可能通過(guò)抑制UGT酶的磷酸化來(lái)影響UGT的活性。

值得注意的是，肝臟疾病與UGT表達(dá)顯著相關(guān)。Mario等[43]研究了炎癥對(duì)肝病患者個(gè)體UGT亞型mRNA表達(dá)水平的影響。結(jié)果表明，高炎癥評(píng)分樣本中UGT1A4,2B4和2B7 mRNA表達(dá)顯著降低。此外，UGT酶的mRNA表達(dá)的降低與炎癥程度有關(guān)。這種結(jié)果可能與炎癥樣本中IL-1β mRNA水平升高有關(guān)，IL-1β是由浸潤(rùn)性炎癥細(xì)胞釋放的物質(zhì)[43]。

3 未來(lái)展望

UGT是一個(gè)多功能的超基因家族酶類，負(fù)責(zé)眾多內(nèi)源性和外源性藥物的葡糖醛酸化，在人體藥物的清除中起著不可或缺的作用。以上我們討論了幾個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子對(duì)UGT基因表達(dá)的調(diào)控影響。雖然還需要做進(jìn)一步的研究，但我們已經(jīng)開始識(shí)別UGT基因表達(dá)最重要的調(diào)控區(qū)域，與這些區(qū)域結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子可以介導(dǎo)人類UGT基因表達(dá)的改變。

植物化學(xué)物質(zhì)作為傳統(tǒng)的治療藥物，在中國(guó)和亞洲各國(guó)的疾病防治中發(fā)揮著不可替代的作用。此外，隨著對(duì)植物化學(xué)物質(zhì)的進(jìn)一步研究，這類藥物已逐漸被眾多西方國(guó)家所接受，并作為一種重要的多組分治療藥物在世界范圍內(nèi)廣泛流行。然而，許多植物化學(xué)物質(zhì)，特別是草藥中的酚類物質(zhì)，是人體內(nèi)UGT的底物。同時(shí)，UGT的催化效率可以被多種植物化學(xué)物質(zhì)調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致藥藥相互作用。因此，了解植物化學(xué)物質(zhì)通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控UGT基因表達(dá)，將有助于治療和預(yù)防藥藥相互作用?？傊参锘瘜W(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)UGT酶表達(dá)的調(diào)控機(jī)制是復(fù)雜的，需要進(jìn)一步研究。