劉 穎，何 瑤，鄭曉媛，陳 肖，陳 楊

（重慶市第四人民醫(yī)院藥劑科，重慶 400014）

隨著抗菌藥物的廣泛使用，細(xì)菌耐藥成為當(dāng)前抗感染領(lǐng)域中不容忽視的問題，也是全球醫(yī)院感染控制的難題。國內(nèi)外均有抗菌藥物不合理使用問題［1］，我國住院患者使用抗菌藥物的頻率為80.0%，遠(yuǎn)高于國際平均水平的30%［2-4］。正確使用抗菌藥物不僅可保證抗感染治療的效果，而且能減少其不良反應(yīng)，延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。為了解我院抗菌藥物使用情況與細(xì)菌耐藥特點(diǎn)，本研究中對(duì)我院2015年至2017年的細(xì)菌耐藥率進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)與分析，并探討其與抗菌藥物使用量的相關(guān)性，以便及時(shí)調(diào)整臨床抗菌藥物的應(yīng)用策略，減緩耐藥菌株的產(chǎn)生，為臨床抗感染治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集我院檢驗(yàn)科微生物室2015年1月至2017年12月監(jiān)測(cè)的住院患者細(xì)菌耐藥數(shù)據(jù)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。菌株來源于我院臨床送檢的痰液、血液、尿液、腦脊液及創(chuàng)口分泌物等標(biāo)本，剔除同一標(biāo)本的重復(fù)菌株。從我院藥品管理系統(tǒng)中提取同期抗菌藥物實(shí)際使用情況（滴眼劑、軟膏劑等外用制劑和抗結(jié)核藥物未列入），統(tǒng)計(jì)藥品名稱、劑型、規(guī)格和使用數(shù)量等。

1.2 方法

參照世界衛(wèi)生組織（WHO）2006年提供的限定日劑量（DDD）分析法和衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)抗菌藥物的DDD值規(guī)定［5］，結(jié)合第17版《新編藥物學(xué)》及藥品說明書推薦的成人平均日劑量確定該藥DDD值，應(yīng)用Excel軟件對(duì)醫(yī)院各類抗菌藥物的用藥頻度（DDDs＝藥品的消耗量／DDD）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與排序。DDDs值越大，說明此類藥物的使用頻率越高。藥物敏感性試驗(yàn)（簡稱藥敏試驗(yàn)）結(jié)果的判定參照美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（CLSI）標(biāo)準(zhǔn)［6］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel 2010和SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)細(xì)菌耐藥率與抗菌藥物的DDDs進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析。相關(guān)性采用一元線性回歸分析，相關(guān)系數(shù)用r表示，r＞0時(shí)，表示兩變量呈正相關(guān)，r＜0時(shí)，兩變量呈負(fù)相關(guān)。當(dāng)｜r｜＝1時(shí)，表示兩變量呈完全線性相關(guān)；當(dāng)r＝0時(shí)，表示兩變量間無線性相關(guān)關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 菌株來源

我院2015年至2017年的菌株主要來源于痰液（包括支氣管灌洗液）、血液和尿液，分別占 40.62%，21.08%和 15.13%。

2.2 臨床常見細(xì)菌分布

我院2015年至2017年的菌株共分離出11 545株，以革蘭陰性桿菌居多，共7 292株，占63.16%；其次為革蘭陽性球菌，共3 101株，占26.86%。常見細(xì)菌檢出率排名前5位的分別為銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和金黃色葡萄球菌，分離菌種與2017年CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)情況大致相同，但我院排首位的為銅綠假單胞菌。多重耐藥肺炎克雷伯菌的比例呈逐年下降趨勢(shì)，而多重耐藥銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和金黃色葡萄球菌的比例2016年較2015年下降后，2017年又呈增長趨勢(shì)。結(jié)果見表1。

表1 我院2015年至2017年檢出率排序前5位的細(xì)菌及其多重耐藥菌的檢出率（%）

2.3 抗菌藥物使用情況

我院2015年至2017年的住院抗菌藥物使用率依次為 54.17% ，53.21% ，51.04% 。每年 DDDs排序前 3位的均為頭孢菌素類、青霉素類和其他β-內(nèi)酰胺類（包括頭孢美唑和拉氧頭孢），其中注射用頭孢唑肟、哌拉西林酶抑制劑（拉西林他唑巴坦、哌拉西林舒巴坦）、注射用頭孢美唑連續(xù)3年均居前5位，與DDDs排序種類前3位數(shù)據(jù)一致。結(jié)果見表2和表3。

表2 我院2015年至2017年各類抗菌藥物的DDDs及其排序

表3 2015年至2017年住院用抗菌藥物DDDs排名前10位藥品統(tǒng)計(jì)

2.4 抗菌藥物DDDs與革蘭陽性菌耐藥率的相關(guān)性

我院2015年至2017年分離的革蘭陽性菌主要為金黃色葡萄球菌。藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素的耐藥率較高，該菌對(duì)青霉素的耐藥率均超過90%，但其對(duì)萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺和替加環(huán)素的敏感性好。莫西沙星的DDDs與金黃色葡萄球菌的耐藥率為完全線性相關(guān)，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（｜r｜＝1，P＜0.05）?？肆置顾?、紅霉素、克拉霉素、左氧氟沙星、青霉素G及復(fù)方新諾明的DDDs均與金黃色葡萄球菌耐藥率的相關(guān)性較?。≒＞0.05）。結(jié)果見表 4。

表4 我院2015年至2017年抗菌藥物的DDDs與金黃色葡萄球菌耐藥率的相關(guān)性分析

2.5 抗菌藥物DDDs與革蘭陰性菌耐藥率的相關(guān)性

我院2015年至2017年分離的革蘭陰性腸桿菌主要有大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，革蘭陰性非發(fā)酵菌有銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌。由表5可見，大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物敏感性較高（耐藥率低于3.50%），2017年的耐藥率較2015年還有所下降。大腸埃希菌對(duì)氨芐西林、頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢曲松、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、復(fù)方新諾明的耐藥率均較高，耐藥率均大于或接近50%；頭孢吡肟耐藥率由2015年的28.60%上升至2017年的49.50%。肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率逐年增加，且2017年較2016年耐藥率上升了近10.00%；頭孢類耐藥率亦有逐年升高趨勢(shì)。由表6可見，銅綠假單胞菌對(duì)常見抗菌藥物的敏感性普遍較高（耐藥率為1.60% ～28.30%）；鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)常見抗菌藥物的耐藥率普遍較高，僅對(duì)頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率在30%以下，對(duì)米諾環(huán)素的敏感性很高（耐藥率低于1.00%）。

表5 我院2015年至2017年常見革蘭陰性腸桿菌的耐藥率（%）

表6 我院2015年至2017年革蘭陰性非發(fā)酵菌的耐藥率（%）

由表7可見，頭孢呋辛的DDDs與大腸埃希菌的耐藥率呈完全線性相關(guān)（｜r｜＝1，P＜0.01），與肺炎克雷伯菌的耐藥率呈強(qiáng)正相關(guān)（r＝0.99，P＜0.05）；亞胺培南西司他汀的DDDs與肺炎克雷伯菌的耐藥率呈完全線性相關(guān)（｜r｜＝1，P＜0.05）；頭孢曲松的 DDDs與肺炎克雷伯菌的耐藥率呈完全線性相關(guān)（｜r｜＝1，P＜0.01），統(tǒng)計(jì)學(xué)差異極顯著。由表8可見，頭孢他啶的DDDs與銅綠假單胞菌的耐藥率呈完全線性相關(guān)（｜r｜＝1，P＜0.01），統(tǒng)計(jì)學(xué)差異極顯著；鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥率與抗菌藥物的DDDs相關(guān)性不強(qiáng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表7 我院2015年至2017年抗菌藥物DDDs與常見革蘭陰性腸桿菌屬細(xì)菌耐藥率的相關(guān)性

表8 我院2015年至2017年抗菌藥物DDDs與革蘭陰性非發(fā)酵菌耐藥率的相關(guān)性

3 討論

3.1 細(xì)菌檢出率變化分析

據(jù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)及文獻(xiàn)［4，7-11］報(bào)道，多重耐藥革蘭陰性桿菌檢出率上升明顯，特別是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）菌株，呈逐年增加趨勢(shì)。本研究結(jié)果顯示，多重耐藥的克雷伯菌屬檢出率均有逐年下降趨勢(shì)；而多重耐藥的大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、金黃色葡萄球菌在2016年的檢出率有所下降，但在2017年有所上升，與文獻(xiàn)報(bào)道不完全一致。其原因可能與抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治、醫(yī)生醫(yī)療習(xí)慣及收治患者病情嚴(yán)重程度有關(guān)。2015年國家發(fā)布最新《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》［10］（簡稱《指導(dǎo)原則》）后，我院對(duì)抗菌藥物的使用進(jìn)行了培訓(xùn)和規(guī)范，醫(yī)生送檢意識(shí)進(jìn)一步提高，送檢率有所提高，治療原則按照《指導(dǎo)原則》合理用藥。因此，2016年耐藥菌株檢出率有所下降。2017年，我院抗菌藥物DDDs較前2年明顯增加，這可能與患者結(jié)構(gòu)發(fā)生變化有關(guān)。我院是以急救醫(yī)療為特色的三甲綜合醫(yī)院，收治患者屬于轉(zhuǎn)院或病情較重的比例增加，也可能是導(dǎo)致部分細(xì)菌耐藥株檢出率上升的原因。因此，耐藥菌檢出率的高低變化應(yīng)結(jié)合本醫(yī)療機(jī)構(gòu)、本病區(qū)疾病譜及細(xì)菌標(biāo)本送檢習(xí)慣和用藥情況進(jìn)行綜合分析，在某一特定時(shí)期具有指導(dǎo)意義。

3.2 細(xì)菌耐藥率變化情況分析

我院2015年至2017年分離的革蘭陽性菌主要為金黃色葡萄球菌，該菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的耐藥率均在50%左右，對(duì)青霉素的平均耐藥率高達(dá)95.37%。近年來，廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，可能是造成上述幾種藥物細(xì)菌耐藥率高的主要原因。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物對(duì)衣原體、肺炎支原體具有良好的抗菌活性，而我國社區(qū)獲得性肺炎常見病原菌為肺炎支原體［11］，因此，該類藥物常被用于治療社區(qū)獲得性肺炎。大環(huán)內(nèi)酯類藥物的頻繁使用可能會(huì)引起細(xì)菌交叉耐藥［8-9］，這也可能是金黃色葡萄球菌對(duì)其產(chǎn)生較高耐藥率的原因之一。由表4可見，金黃色葡萄球菌對(duì)萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺和替加環(huán)素均有很好的敏感性。幾種藥物的使用均按照特殊使用級(jí)抗菌藥物進(jìn)行管理，故其DDDs均不高，說明抗菌藥物的規(guī)范管理和合理應(yīng)用對(duì)于延緩和避免細(xì)菌耐藥的發(fā)生至關(guān)重要。

大腸埃希菌與克雷伯菌屬為臨床常見的革蘭陰性腸桿菌，也是產(chǎn)生ESBLs的代表菌。本研究結(jié)果顯示，大腸埃希菌對(duì)頭孢類抗菌藥物的耐藥率為28.8%～64.1%，頭孢吡肟的耐藥率從28.60%上升至49.50%。肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢類抗菌藥物的耐藥率亦呈逐年升高趨勢(shì)。但這2種菌對(duì)阿米卡星仍有較好的敏感性，提示隨著頭孢菌素類抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，致使產(chǎn)ESBLs菌株日漸增多，造成細(xì)菌耐藥率過快增長，也會(huì)給臨床經(jīng)驗(yàn)性抗感染用藥帶來困難。大腸埃希菌對(duì)環(huán)丙沙星、左氟氧沙星的耐藥率均超過48%，應(yīng)嚴(yán)格遵循《指導(dǎo)原則》，嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍術(shù)期的預(yù)防用藥，僅在經(jīng)驗(yàn)性治療腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染時(shí)選用該藥，其他感染均應(yīng)參照藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用［11］。

本研究結(jié)果顯示，革蘭陰性非發(fā)酵菌分離菌株中占首位的是銅綠假單胞菌。銅綠假單胞菌引起的很多感染發(fā)生在免疫受損或免疫缺陷的住院患者，是重癥監(jiān)護(hù)室感染和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的常見病原菌［9］。由表6可見，銅綠假單胞菌對(duì)各種抗菌藥物耐藥率為1.6%～28.3%，敏感性普遍較高，其對(duì)阿米卡星敏感性最高，分析其原因，一方面是因其存在腎毒性和耳毒性而限制了在臨床的使用，另一方面是其能對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的多種修飾鈍化酶穩(wěn)定。銅綠假單胞菌耐藥率呈升高趨勢(shì)，可能原因是產(chǎn)生滅活或修飾酶、改變作用靶位、外排泵等的多種耐藥機(jī)制參與所致，結(jié)合指南建議使用具有抗銅綠假單胞菌的青霉素／酶抑制劑或聯(lián)合氨基苷類抗菌藥物加強(qiáng)抗菌療效［12-13］。鮑曼不動(dòng)桿菌易定植、變異，極易對(duì)各種消毒劑和抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。本研究中，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)常見抗菌藥物的耐藥率普遍較高，僅對(duì)頭孢哌酮舒巴坦耐藥率低于30%，對(duì)米諾環(huán)素的耐藥率低于1.00%。廣譜類抗菌藥物的使用是鮑曼不動(dòng)桿菌醫(yī)院感染產(chǎn)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14-15］，恰當(dāng)聯(lián)合不同作用機(jī)制的抗菌藥物可能有益于控制細(xì)菌的耐藥發(fā)展，給臨床的難治感染提供一種治療策略。

3.3 細(xì)菌耐藥率與抗菌藥物用量相關(guān)性分析

抗菌藥物DDDs的變化是影響細(xì)菌耐藥性變異的重要因素。通過對(duì)抗菌藥物的DDDs與細(xì)菌耐藥率的相關(guān)性分析，可更好地考察抗菌藥物使用量與耐藥率之間的變化規(guī)律［8］。對(duì)主要抗菌藥物的使用量的統(tǒng)計(jì)顯示，除其他β-內(nèi)酰胺類、硝咪唑類的DDDs呈下降趨勢(shì)，糖肽類DDDs大致持平外，其他類抗菌藥物DDDs均呈上升趨勢(shì)。本研究結(jié)果顯示，我院3年來的DDDs排名最高的是頭孢菌素類抗菌藥物，其對(duì)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐藥率影響較大。而第3代頭孢菌素中，頭孢他啶的DDDs與銅綠假單胞菌耐藥率呈完全線性相關(guān)。喹諾酮類抗菌藥物的DDDs上升，金黃色葡萄球菌的耐藥率也隨之升高。亞胺培南西司他汀DDDs的上升也是升高耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌檢出率的重要影響因素?？咕幬锏挠昧颗c細(xì)菌耐藥水平之間存在一種宏觀的量化關(guān)系，且關(guān)系相當(dāng)復(fù)雜［9］。本研究結(jié)果顯示，某些抗菌藥物使用量和細(xì)菌耐藥有一定相關(guān)性。分析其原因，細(xì)菌耐藥是進(jìn)化的自然規(guī)律，細(xì)菌為了維持自身的生長和代謝，免受其他細(xì)菌侵襲，耐藥性是其自然的選擇，也是細(xì)菌與抗菌藥物間永恒的矛盾。因此，隨著抗菌藥物使用量的增加或減少，細(xì)菌耐藥率也隨之上升或下降。

綜上所述，某些抗菌藥物的DDDs可能與細(xì)菌的耐藥率相關(guān)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)要進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)抗菌藥物的管理與細(xì)菌耐藥率監(jiān)測(cè)，科學(xué)控制廣譜抗菌藥物（特別是第3代頭孢菌素、喹諾酮類藥物、碳青霉烯類等）的使用量。臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合醫(yī)療機(jī)構(gòu)的疾病譜和掌握抗菌藥物的應(yīng)用指征及作用特點(diǎn)，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)、合理地選擇抗菌藥物，以減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生，從而保障患者用藥有效、安全、經(jīng)濟(jì)。