黃 娟 ，楊 悅

（1.沈陽藥科大學，遼寧 沈陽 110016； 2.華北制藥集團先泰藥業(yè)有限公司，河北 石家莊 050021）

原料藥研發(fā)項目從工藝研究、技術(shù)轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)與注冊，投入相對于企業(yè)來說投資是巨大的，風險也是極高的。項目管理和風險管理在原料藥研發(fā)方面發(fā)展較晚，且管理能力尚不足，很多企業(yè)仍在運用傳統(tǒng)的管理方式［1-4］。項目是為創(chuàng)造獨特的產(chǎn)品、服務(wù)或成果進行的臨時性工作。原料藥研發(fā)項目是以原料藥為對象，為達到既定的成本質(zhì)量水平進行的一系列活動，受到資源調(diào)配、時間控制和資金成本的約束。危害分析和關(guān)鍵控制點（hazard analysis and critical control point，HACCP）風險管理工具廣泛應(yīng)用于多個國家食品藥品行業(yè)和其他行業(yè)［5-8］。本研究中以項目管理知識體系為指導拆解分化原料藥研發(fā)項目工作范圍與內(nèi)容，將HACCP方法運用于原料藥研發(fā)項目的工作流程中，運用魚骨圖分析風險點，梳理風險項，提出風險管理的措施，歸納并總結(jié)運用HACCP方法對原料藥研發(fā)項目實施風險管理的措施?，F(xiàn)報道如下。

1 HACCP應(yīng)用于生命周期質(zhì)量風險管理的流程

1.1 HACCP概述

HACCP最初于20世紀60年代初由美國食品生產(chǎn)者與美國航天規(guī)劃署合作創(chuàng)建［9］，我國衛(wèi)生部2002年頒布了《食品企業(yè)HACCP實施指南》，世界衛(wèi)生組織（WHO）2003 年發(fā)布了《Application of Hazard Analysis and Critical Control Point（HACCP）methodology to Pharmaceuticals》，人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）2005年發(fā)布ICHQ9，HACCP工具是藥品生命周期質(zhì)量風險管理［10］的推薦工具。2008年3月1日起人用與獸用藥品生產(chǎn)企業(yè)正式實施根據(jù)ICH Q9制訂的名為《EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 20 Quality Risk Management》的指南，歐盟專家指出，HACCP的方法完善工藝研發(fā)，明確關(guān)鍵工藝參數(shù)。HACCP的方法也逐漸為國內(nèi)制藥行業(yè)采用［11-14］。

藥品生命周期，包括工藝研究、技術(shù)轉(zhuǎn)移、生產(chǎn)與注冊和產(chǎn)品停止流通4個階段。研發(fā)質(zhì)量管理系統(tǒng)應(yīng)覆蓋原料藥的研發(fā)工作，包括工藝研究與技術(shù)轉(zhuǎn)移；技術(shù)轉(zhuǎn)移階段應(yīng)同時滿足研發(fā)質(zhì)量體系和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的管理要求；知識管理和質(zhì)量風險管理貫穿各體系，管理范圍示意圖見圖1。

圖1 風險管理貫穿原料藥研發(fā)周期

1.2 運用HACCP的7個原則

原則 1：組織危害分析（conduct a hazard analysis），收集和評估原料藥研發(fā)項目中潛在的對產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響的政策環(huán)境、公司制度、人員資質(zhì)、資源配置、成本投入及導致這些危害發(fā)生的原因，可將確定的危害按等級劃分。

原則2：確定關(guān)鍵控制點（determine the critical control point，CCPs），針對確定的危害采取控制措施，預防和消除危害，或?qū)⑵錅p少到可接受水平，如使用精密度更高的儀器替換老舊設(shè)備。

原則 3：制訂關(guān)鍵限值［（establish target levels and critical limit（s）］，建立關(guān)鍵控制點的可接受水平的標準值，如制訂原料藥研發(fā)項目的工作計劃量化指標表。

原則4：建立監(jiān)測體系（establish a system to monitor the CCPs），制訂監(jiān)測計劃，按計劃檢查每個關(guān)鍵控制點與既定關(guān)鍵限值的符合情況。

原則5：建立糾偏措施（establish the corrective action to be taken when monitoring indicates that a particular CCP is not under control），當關(guān)鍵控制點超出限值時應(yīng)采取措施使之符合關(guān)鍵限值。

原則6：建立確認程序（establish procedures to verify that the HACCP system is working effectively），除了監(jiān)測體系，還需采取其他方法來確定HACCP系統(tǒng)實施的有效性。

原則 7：建立程序記錄（Eestablish documentation concerning all procedures and keep records appropriate to these principles and their application），HACCP 運行的整個過程應(yīng)形成記錄，保證數(shù)據(jù)的完整性和可追蹤性。

2 HACCP應(yīng)用于原料藥研發(fā)項目的流程

2.1 ICH Q9風險質(zhì)量管理程序

程序包括啟動風險管理程序（initiate risk management process）、風 險 評 估 （risk assessment）、風 險 控 制（risk control）、風險溝通（risk communication）、風險回顧（risk review）［4］。HACCP 的實 施步驟［2］包括組織建立HACCP工作小組、描述產(chǎn)品和過程、確定產(chǎn)品用途、繪制流程圖、研討流程圖，加上HACCP的7個原則共12個步驟，詳見圖2。

圖2 HACCP應(yīng)用于風險管理流程圖

2.2 HACCP的12個步驟

2.2.1 啟動風險管理程序（initiating risk management process）

組織建立HACCP工作小組：原料藥研發(fā)項目組或原料藥制藥企業(yè)在選擇HACCP工作小組時應(yīng)首先明確所需專業(yè)知識、對應(yīng)經(jīng)驗豐富的人員及各成員的職責與權(quán)限范圍。組建HACCP小組參與項目各個階段的風險溝通、決策時應(yīng)結(jié)合原料藥研發(fā)流程的特點，明確HACCP范圍、目標、進度。先從小范圍開始逐步擴大，循序漸進貫穿整個原料藥研發(fā)項目過程。也可以分階段著手，如原料藥研發(fā)項目前期，著重關(guān)注工藝研究，隨著研發(fā)項目的進展，將HACCP范圍逐漸延伸到技術(shù)轉(zhuǎn)移、生產(chǎn)與注冊。

描述產(chǎn)品與生產(chǎn)過程、確定產(chǎn)品用途：原料藥研發(fā)項目HACCP小組應(yīng)根據(jù)確定的HACCP范圍詳細描述項目涉及相關(guān)信息，包括項目研究對象（原料藥產(chǎn)品）的名稱、質(zhì)量目標、包裝方式、有效期、貯藏運輸、客戶需求等；項目開展所需的資源包括物料、設(shè)備、場所；項目干系人包括決策者、項目負責人，各相關(guān)專業(yè)相關(guān)部門的參與者、技術(shù)轉(zhuǎn)移接受方、顧客等；項目運行等外部環(huán)境如藥品法律法規(guī)、環(huán)保、安全方面的規(guī)定。

繪制、討論流程圖：HACCP小組應(yīng)詳細討論原料藥研發(fā)項目的流程，流程圖可從不同角度來繪制。原料藥研發(fā)項目流程分為啟動（Initiation）、規(guī)劃（Planning）、執(zhí)行（Execution）、控制（Controlling）、收尾（Closing-Out）5個步驟，即IPECC項目管理流程，這是一個宏觀的寬范圍的流程圖。具體到項目階段性目標，也可有針對性、有側(cè)重地繪制流程圖。如工藝研究階段，HACCP工作小組應(yīng)依據(jù)ICH Q11制訂流程圖。

基于QbD原料藥研發(fā)項目流程：評估目標產(chǎn)品的質(zhì)量概況；辨識潛在的關(guān)鍵質(zhì)量屬性；確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性可接受的水平和范圍；根據(jù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性選擇合適的制備工藝路線；采用合適的DOE設(shè)計實驗方案；開展實驗研究；采用合適的統(tǒng)計工具分析試驗數(shù)據(jù)，辨識關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵物料屬性；確定關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵物料屬性的水平和范圍，設(shè)計控制策略；回顧并修正關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵物料屬性及其水平和范圍，建立產(chǎn)品和物料質(zhì)量標準和檢測方法；逐級放大，根據(jù)放大效應(yīng)，以保證產(chǎn)品合格率和收率為目標調(diào)整工藝參數(shù)控制范圍；完成技術(shù)轉(zhuǎn)移，注冊報批，實現(xiàn)商業(yè)生產(chǎn)；根據(jù)銷售地區(qū)法規(guī)制訂放行法規(guī)；持續(xù)改進質(zhì)量。

2.2.2 風險評估（risk assessment）

危害分析（hazard analysis）HACCP原則1：原料藥研發(fā)項目HACCP小組應(yīng)就流程圖的各個環(huán)節(jié)進行充分討論，根據(jù)確定的流程圖盡可能地分析每一個步驟可能出現(xiàn)的潛在危害。利用合適的工具（如魚骨圖）進行分析，見圖3。首先，分析危害的種類，按顯著程度分級，去除不會發(fā)生的危害；其次，分析確定的危害產(chǎn)生的依據(jù)，按發(fā)生頻次或難易程度對危害原因進行分級，確定主要原因、次要原因。

圖3 原料藥研發(fā)活動潛在危害分析魚骨圖

常見危害產(chǎn)生情況：設(shè)備故障，包括檢測設(shè)備精度不夠、數(shù)據(jù)完整性不符合法規(guī)要求，閥門、泵、混合器故障等；未按操作要求操作，如未按SOP對精密儀器進行檢定校驗，公用設(shè)施如超純水、氮氣、氫氣等系統(tǒng)故障；人為差錯，如信息溝通不暢，口頭傳遞信息發(fā)生偏誤、操作失誤、誤開閥門、配料錯誤等；自然因素，如雷擊、突然斷電、高溫天氣、高濕天氣、大風、陽光等。

2.2.3 風險控制（risk control）

確定關(guān)鍵控制點（critical control point，CCP）HACCP原則2：根據(jù)危害分析結(jié)果，確定每個危害及危害的顯著性和危害發(fā)生原因，編寫“危害分析單”，HACCP小組對每個確定的危害制訂有針對性的控制措施。對于如何判斷關(guān)鍵控制點，可借鑒圖4的決策樹來進行邏輯推理。分析的結(jié)果均應(yīng)填入“危害分析單”。

確定關(guān)鍵限值（critical limits）HACCP 原則 3：“危害分析單”還應(yīng)包含關(guān)鍵控制點的指標，即關(guān)鍵限值。關(guān)鍵限值是一項或幾項控制指標（如成本、質(zhì)量等），用于評價是否可消除危害或降低危害至可接受水平的指標。關(guān)鍵限值是來源于統(tǒng)計分析、法律法規(guī)、行業(yè)指南、藥品標準、專家建議、研究數(shù)據(jù)、文獻等的具有科學依據(jù)的綜合分析得出的結(jié)論。

建立監(jiān)測（monitor）HACCP 原則 4：編織“HACCP 計劃表”，明確每個監(jiān)測點的 5W1H（what，why，how，where，when，who），制訂操作限值表，操作限值可嚴于關(guān)鍵限值。如制訂的季度考核成本限值低于計劃成本，以加強原料藥研發(fā)項目資金的使用控制。

建立糾偏措施（corrective action）HACCP原則 5：“HACCP計劃”應(yīng)包含對每個關(guān)鍵控制點預先建立的糾偏措施，便于出現(xiàn)偏差（超過關(guān)鍵限值）時實施。糾偏措施包括偏離的原因和糾正措施，偏離時期項目成果或產(chǎn)品的處理方法，全過程的記錄。

2.2.4 風險溝通（risk communication）

圖4 關(guān)鍵控制點CPP評估決策樹

建立程序記錄HACCP原則6：應(yīng)保存運用HACCP過程的溝通記錄和文件記錄，如危害分析單報告、流程圖、CCP評估報告、HACCP工作小組會議記錄、HACCP計劃表、員工培訓記錄、CCP監(jiān)控記錄、糾正于預防措施記錄等，形成檔案文件，由原料藥研發(fā)項目所屬公司或企業(yè)指派專門部門統(tǒng)一歸檔保存，保存期限應(yīng)符合相關(guān)藥事法規(guī)的要求。

2.2.5 風險回顧（risk review）

建立確認（verification）程序HACCP原則7：經(jīng)?；仡櫢櫾u估審核風險程序運行的有效性?？疾祜L險水平是否已經(jīng)消除或降低至可接受水平。如風險不可接受，須重新履行HACCP流程，最終目的是確保確定的風險始終處于受控狀態(tài)，并得到持續(xù)改進。定期確認CCP是否處于受控狀態(tài)，定期評估HACCP工具的使用是否正確，應(yīng)將確認和評估計劃列入“HACCP 計劃表”。

3 結(jié)語

藥品是一種特殊商品，藥品質(zhì)量直接關(guān)系到患者的人身安全。在質(zhì)量源于設(shè)計QbD指導下，原料藥研發(fā)項目更應(yīng)從藥品生命周期之初切實抓好藥品質(zhì)量的設(shè)計、降低質(zhì)量風險；由于制藥研發(fā)的高風險性，制藥企業(yè)加大力量實施原料藥研發(fā)項目的風險管理已迫在眉睫。將HACCP工具、ICHQ9風險管理程序與項目管理知識體系結(jié)合應(yīng)用于原料藥研發(fā)項目的管理，具有高效、實用、有效的特點，有助于提高原料藥制藥企業(yè)研發(fā)項目風險管理水平，提高藥品質(zhì)量。