趙宏霞,王 杏,梁奕洋,劉海英,吳春遠(yuǎn)

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院PICU，廣東 深圳518028)

Leigh綜合征(Leigh Syndrome,LS)又稱亞急性壞死性腦脊髓病(SNEM),是一種罕見的、由遺傳基因缺陷導(dǎo)致的以腦和肌肉受累為主的線粒體疾病。其特征性表現(xiàn)為肌無力、慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹、智能障礙、共濟(jì)失調(diào)、發(fā)作性肌陣攣、視神經(jīng)病變等。典型影像學(xué)MRI表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)及腦干對稱性異常信號。據(jù)目前報(bào)道，約48%至80%的患者在1歲以內(nèi)發(fā)病[1,2]，幼兒期發(fā)病者少見。另外，近年國外研究顯示，線粒體疾病患者中僅約7-10%可檢測出線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)變異[1,3]，更鮮見合并核基因變異者?，F(xiàn)將本院收治的一例學(xué)齡前期發(fā)病、檢出線粒體DNA變異合并核基因變異(MT-TI m.4296G>A合并NUBPL c.169C>G雜合變異)的兒童Leigh綜合征報(bào)道如下。

1 臨床資料

患兒為3歲8月女童，因“咳嗽2周，發(fā)熱2天”于2018年6月18日 18:00入院。患兒為G2P2，順產(chǎn)出生，出生情況良好，無產(chǎn)傷，無窒息搶救史；患兒平素食欲好，體格肥胖，BMI 20.66 kg/m2(超過同性別同身高參考人群均值20%)無多飲、多尿，無夜尿增多。17個(gè)月時(shí)仍不能獨(dú)自行走，目前行走呈共濟(jì)失調(diào)步態(tài)，不能雙腳跳；言語及語言發(fā)育：說話緩慢，可清晰發(fā)雙音節(jié)詞及使用1-2個(gè)簡單句，對答尚切題。家族史：父母非近親婚配，既往體健，否認(rèn)肌肉及神經(jīng)疾病家族史；有一胞姐，10歲，生長發(fā)育正常，既往有骨軟骨瘤，其外婆有糖尿病(Ⅱ型)病史。

患兒此次病程以呼吸道感染起病，病初一般情況可，精神好、神志清醒，在院外口服藥物治療，發(fā)熱無好轉(zhuǎn)收入院。入院第2天出現(xiàn)高熱難退，新出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、并迅速加重，表現(xiàn)為進(jìn)行性神志抑制呈昏睡狀態(tài)、不能睜眼。查體：神志呈昏睡狀態(tài)，不能睜眼，心肺腹部查體無特殊，四肢肌力4級、肌張力降低。雙側(cè)膝反射正常，踝陣攣未引出，雙側(cè)巴氏征、布氏征未引出。兒童改良Glasgow評分9分(睜眼扣3分、語言扣2分、肢體運(yùn)動扣1分)。立即予入PICU，予丙種球蛋白(500 mg/kg×3天)免疫支持，地塞米松抗炎，甘露醇、高滲鹽水降低顱內(nèi)壓，亞低溫冬眠治療，左卡尼汀口服調(diào)節(jié)代謝，維生素B1、B2營養(yǎng)神經(jīng)、補(bǔ)液維持電解質(zhì)平衡、補(bǔ)堿糾酸治療，經(jīng)上述治療后患兒意識轉(zhuǎn)清，反應(yīng)可，對答尚切題，但仍有低熱，雙眼瞼下垂，雙眼上視受限，無眼球震顫，不能伸舌鼓腮，四肢肌力4級、肌張力降低。雙側(cè)膝反射正常，踝陣攣未引出，雙側(cè)巴氏征、布氏征未引出，共濟(jì)失調(diào)步態(tài)。

入院后血常規(guī)：WBC 14.43*10^9/L，NE 57.5%，HB 101 g/L，PLT 294*10^9/L，CRP 0.39 mg /L。血?dú)夥治觯簆H 7.51，pCO210 mmHg，Na+：134 mmol/L，Glu 16.9 mmol/L，Lac：5.0 mmol/L(儀器參考值<2.2 mmol/L)，HCO3-：15.3 mmol/L，BE：-12.4 mmol/L，提示高乳酸血癥、代謝性酸中毒合并呼吸性堿中毒；肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)檢查未見明顯異常；病原學(xué)檢查提示肺炎鏈球菌抗原陽性。腦脊液檢查提示Pcsf>330 mmh2O，腦脊液常規(guī)、生化、涂片及培養(yǎng)無異常。20/6頭顱MRI提示顱內(nèi)雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、尾狀核頭部對稱性T1WI低信號、T2WI高信號，F(xiàn)LAIR呈高信號，DWI呈部分高信號(見圖1)。治療后復(fù)查血?dú)夥治鰌H、BE、pCO2、pO2、血糖正常范圍，Lac波動于1.2-1.9 mmol/L，25/6腦電圖結(jié)果：背景慢，背景節(jié)律消失；清醒期全導(dǎo)彌漫2-3Hzδ慢波發(fā)放(見圖1，2)。27/6復(fù)查頭顱MR提示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、尾狀核異常信號范圍縮小，現(xiàn)異常信號位于雙側(cè)蒼白球處。Prader-Willi綜合征基因篩查未檢測到Prader-Willi syndrome及Angelman syndrome關(guān)鍵區(qū)域(15q11-q13)的異常。全外顯子基因檢測未檢測到與臨床提示相符的致病變異。線粒體相關(guān)基因檢測回報(bào)：(1)MT-TI m.4296G>A 母系(線粒體)遺傳；(2)NUBPL(14q12|NM_025152.2)Exon2 c.169C>G(見圖3，4)。明確診斷Leigh綜合征(MT-TI m.4296G>A合并NUBPLc.169C>G雜合變異)。

2 討論

LS由Leigh D.于1951年首次報(bào)道，是線粒體腦肌病的綜合征之一。主要為細(xì)胞色素氧化酶缺乏所致，多有母系遺傳史，2個(gè)月-3歲發(fā)病，少數(shù)亦有少年發(fā)病。較常見的臨床表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、肌張力低下、錐體束征。若腦干受累，可致眼肌麻痹、視力下降。少數(shù)可有精神運(yùn)動性癲癇發(fā)作，病理顯示雙側(cè)對稱性基底節(jié)和腦干灰質(zhì)核團(tuán)損害。影像學(xué)MRI有特征性改變。近年來，隨著基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，對本病的認(rèn)識不斷深入，使得更多的患者能夠通過相關(guān)檢查及早診斷[3]。綜合在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM #25600)及文獻(xiàn)報(bào)道，歸納本病定義為：由遺傳基因缺陷導(dǎo)致線粒體功能障礙，而引起的一組進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，影像學(xué)上多表現(xiàn)位于殼核、基底節(jié)或腦干的雙側(cè)對稱的長T2及高DWI信號，影像學(xué)改變具有特征性及診斷價(jià)值[4,5]。

圖1 頭顱MRI結(jié)果：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)T2WI高信號，DWI部分高信號

圖2.1 腦電圖-清醒狀態(tài) 圖2.2 腦電圖-睡眠狀態(tài)

圖3 患兒腦脊液線粒體基因位點(diǎn)驗(yàn)證：m.4296G>A變異，雜質(zhì)性攜帶，變異比例約 88.5%

圖4 患兒母親血液線粒體基因位點(diǎn)驗(yàn)證：m.4296G>A變異，雜質(zhì)性攜帶，變異比例約6.77%

該例患兒臨床表現(xiàn)、血生化結(jié)果及影像學(xué)檢查結(jié)果均符合典型LS表現(xiàn)，結(jié)合線粒體病相關(guān)基因檢測結(jié)果，患兒存在MT-TI m.4296G>A突變，已有文獻(xiàn)報(bào)道此變異與線粒體功能障礙有關(guān)[6,7]，本病例LS診斷可以明確。另外，本病例合并核基因Nucleotide-Binding Protein-Like Protein(NUBPL，OMIM*613621)c.169C>G變異，該變異為錯(cuò)義突變(預(yù)計(jì)會使所編碼蛋白質(zhì)的第57位氨基酸由Leu變?yōu)閂al)。NUBPL基因所編碼的鐵-硫蛋白與線粒體呼吸鏈復(fù)合物I的正常組裝有關(guān)[8]，已有報(bào)道，鄰近位點(diǎn)(c.166)變異可導(dǎo)致LS樣影像學(xué)改變[9]，推測該變異亦為可能致病性變異，但其生物學(xué)影響仍需進(jìn)一步研究。

目前發(fā)現(xiàn)，LS絕大多數(shù)是由核基因或線粒體基因中編碼合成各大分子復(fù)合物的某一基因發(fā)生點(diǎn)突變，導(dǎo)致線粒體呼吸鏈中所需的生物大分子出現(xiàn)功能障礙而引起的。常規(guī)治療方案為補(bǔ)充外源性的輔酶Q10及其衍生物、維生素、丙酮酸酯，生酮飲食等[4]。有研究顯示，血漿置換及丙種球蛋白的序貫治療可以改善臨床癥狀[10]。另外低氧療法[11]、mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑[12]、腺病毒相關(guān)載體(Adenovirus Associated Virus，AAV)介導(dǎo)的基因療法[13]等新型療法試驗(yàn)及動物研究也取得了不同程度的進(jìn)展，目前為止尚未應(yīng)用到臨床。

本病根據(jù)發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)不同有不同分型，各分型預(yù)后不盡相同，相同分型、臨床表現(xiàn)相近但基因突變位點(diǎn)不同者的療效及預(yù)后亦有差別，但總體預(yù)后不良，國內(nèi)目前尚未見本病流行病學(xué)的多中心研究，楊艷玲等回顧性分析65例患者，病死率為38.4%[14]，死因均為急性或進(jìn)行性的呼吸衰竭，其中60%(15/25)死于2歲之前；Sofou K.等基于130例患者的多中心回顧性研究觀察到與此相近的病死率(39%)[2]，死亡病例年齡中位數(shù)為2.4歲，主要死因?yàn)楹粑嚓P(guān)的并發(fā)癥。部分青少年或成年發(fā)病的患者病情可穩(wěn)定數(shù)年，隨著疾病進(jìn)展出現(xiàn)腦干損傷后病情惡化，最后因中樞性呼吸衰竭而死亡[15]。本例患兒目前由于病情進(jìn)展，不能講話及行走，生命體征尚平穩(wěn)。期待臨床有效藥物盡早研發(fā)，以改善此類疾病患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后。