王霞，劉婷，劉哲，孫親利，蔣昊翔，陳志強，梁煜坤，張雷，姚曉群，張增俊，郭玉林，周和平，任轉(zhuǎn)勤，曾令霞，楊健*

顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage，ICH)在新生兒中較為常見，嚴重危害新生兒的健康和腦發(fā)育，是引起新生兒死亡的主要原因之一。關(guān)于新生兒ICH的發(fā)病風險因素目前尚不明確，國外研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)陰道分娩是新生兒ICH的高危因素[1-3]，國內(nèi)有研究認為分娩方式不是新生兒ICH的危險因素[4]，研究結(jié)果存在爭議。本研究通過收集多中心較大樣本量數(shù)據(jù)，使用Logistic回歸模型校正混雜因素，深入分析分娩方式對新生兒ICH發(fā)病風險的影響，以期得到較為準確的結(jié)果，為臨床選擇合理的分娩方式提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2011年1月至2016年10月6家三甲醫(yī)院出生14 d內(nèi)行頭顱MRI檢查的新生兒3464例。排除：(1)相關(guān)臨床研究資料不齊全；(2)遺傳代謝性疾病；(3)先天性顱腦發(fā)育異常；(4)產(chǎn)前顱內(nèi)出血；(5)MRI圖像不能用于分析。本研究經(jīng)倫理委員會批準，并書面告知新生兒家屬獲得同意。

1.2 數(shù)據(jù)收集

每個參研中心指定1名主管人員負責新生兒的篩選和指標記錄，并核查數(shù)據(jù)，西安交通大學第一附屬醫(yī)院負責對每個參研中心主管人員進行系統(tǒng)培訓(xùn)。各中心研究人員在統(tǒng)一的病理報告表格(case report form，CRF)中記錄新生兒及母親的相關(guān)信息資料。專人負責收集、整理各中心的CRF，并對CRF中內(nèi)容查漏補缺，同時和數(shù)據(jù)公司協(xié)作錄入數(shù)據(jù)建立數(shù)據(jù)庫，最后對數(shù)據(jù)進行分析并得出結(jié)論。

1.3 MRI檢查方法

為了減少運動偽影并順利完成MRI檢查過程，所有新生兒頭部都用泡沫墊固定，并佩戴海綿耳塞進行聽力保護。在喂養(yǎng)和襁褓程序失敗的新生兒，經(jīng)過父母同意在MRI掃描之前口服10%水合氯醛(20～50 mg/kg)進行鎮(zhèn)靜，并簽署知情同意書。MRI掃描結(jié)束后，由新生兒科醫(yī)生及家屬將其護送回新生兒監(jiān)護室。多中心新生兒頭顱MRI掃描機型及參數(shù)見表1。另外，各中心采用磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)、多回波采集T2*WI三維梯度回波序列(3D enhanced T2*weighted angiography，ESWAN)、擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)等MRI序列不同組合輔助診斷。

1.4 MRI圖像判讀

所有新生兒的磁共振圖像判讀由各中心具有10年及以上兒科影像診斷經(jīng)驗的兩名放射科醫(yī)師進行，對新生兒的臨床資料及姓名均采用盲法處理，重點觀察以下方面：是否存在顱內(nèi)出血；評估出血灶在常規(guī)MRI不同序列的信號特征，出血部位及類型，出血類型參照Mary診斷方法[5]。顱內(nèi)出血分以下類型：室管膜下-腦室內(nèi)出血(subependymal hemorrhage/intraventricular hemorrhage，SEA/IVH)、腦實質(zhì)出血(intraparenchymal hemorrhage，IPH)、硬膜下出血(subdural hemorrhage，SDH)、硬膜外出血(epidural hemorrhage，EDH)、蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)，合并兩種及兩種以上類型顱內(nèi)出血時，依據(jù)出血部位及范圍取嚴重者為最終出血類型[1]，并記錄出血灶的數(shù)目。當兩人診斷與分級結(jié)果出現(xiàn)不一致時，則進行重復(fù)閱片并進行討論，若因可疑出血病灶過小仍不能判定者則不進行統(tǒng)計。排除圖像質(zhì)量不達標者。圖1為部分顱內(nèi)出血常規(guī)MRI展示。

1.5 統(tǒng)計學方法

統(tǒng)計分析采用SPSS 18.0軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差±s)表示，采用獨立樣本t檢驗或單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的計量資料則以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(QL，QU)]表示，采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，比較ICH組與非ICH組間新生兒及母親一般特征方面的統(tǒng)計學差異，將有統(tǒng)計學差異的因素進行Logistic回歸分析分娩方式是否為新生兒ICH的危險因素。所有檢驗均采用雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 入組數(shù)據(jù)情況

入組3464例新生兒，排除臨床相關(guān)研究信息(分娩方式、胎齡、體重、母孕年齡等)不齊全1420例、遺傳代謝性疾病30例、腦發(fā)育畸形及產(chǎn)前顱內(nèi)出血(產(chǎn)前超聲或MRI排除)13例、MRI圖像不能用于分析25例，納入1976例新生兒進行分析。經(jīng)陰道分娩1062例(自然陰道分娩971例，產(chǎn)鉗助產(chǎn)62例，胎頭吸引29例)，經(jīng)剖宮產(chǎn)分娩914例。診斷ICH陽性407例(蛛網(wǎng)膜下腔出血176例，硬膜下出血105例，室管膜下-腦室內(nèi)出血80例，硬膜外出血13例，腦實質(zhì)出血33例)。

圖1 新生兒顱內(nèi)出血常規(guī)MRI圖像。A (T1WI)、B (T2WI)：男，胎齡28周+6 d，右側(cè)室管膜下-側(cè)腦室內(nèi)出血(T1WI呈低、高信號，T2WI呈高、低信號)；C (T1WI)、D (T2WI)：女，胎齡30周+6 d，雙側(cè)枕部、縱裂池、小腦幕上蛛網(wǎng)膜下腔出血(T1WI、T2WI均呈高信號)；E (T1WI)、F (T2WI)：男，胎齡37周+4 d，左頂部硬膜下血腫(T1WI呈高信號、T2WI呈高、低信號) Fig. 1 Conventional MR image display of neonatal intracranial hemorrhage. A (T1WI), B (T2WI): Male, 28 weeks+ 6 d, right subependymal hemorrhage/intraventricular hemorrhage (T1WI showed low and high signal, T2WI showed high and low signal); C (T1WI), D (T2WI): Female, 30 weeks+6 d, subarachnoid hemorrhage on the bilateral occipital, longitudinal f issure and cerebellum (high signal on both T1WI and T2WI); E (T1WI), F (T2WI): Male, 37weeks+4 d, subdural hematoma on the left parietal (T1WI showed high signal, T2WI showed high and low signal).

表2 根據(jù)有無ICH分組、新生兒及母親一般特征方面的分布情況Tab. 2 Distribution of general characteristics of newborns and mothers based on presence or absence of ICH grouping

續(xù)表2 根據(jù)有無ICH分組、新生兒及母親一般特征方面的分布情況Tab. 2 (Cont) Distribution of general characteristics of newborns and mothers based on presence or absence of ICH grouping

2.2 根據(jù)有無ICH分組、新生兒及母親一般特征方面的分布情況

將本組資料分為ICH組和非ICH組，發(fā)現(xiàn)新生兒ICH組經(jīng)陰道分娩的比率顯著高于非ICH組；ICH組新生兒的出生胎齡、體重及頭圍、窒息的發(fā)病率均大于非ICH組(P＜0.05)；ICH組母親雙胎妊娠及患有妊娠期高血壓的發(fā)病率低于非ICH組(P＜0.05)；而在新生兒性別、先天性心臟病、羊水污染、母親妊娠期糖尿病、前置胎盤、胎盤早剝、胎膜早破、母親初產(chǎn)、母孕年齡方面，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(表2)。

2.3 不同分娩方式對新生兒ICH發(fā)病風險的影響

比較剖宮產(chǎn)組與陰道分娩組ICH陽性率發(fā)現(xiàn)，陰道分娩組ICH陽性率為30.23%(321/1062)，遠高于剖宮產(chǎn)組的9.41%(86/914)。將表2中有統(tǒng)計學差異的因素放入Logistic回歸模型，校正混雜因素(包括出生體重、出生頭圍、胎數(shù)、母親生本胎的年齡、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎膜早破、羊水污染)后，發(fā)現(xiàn)與剖宮產(chǎn)相比，經(jīng)陰道分娩的ICH的發(fā)病風險提高了4.27倍(OR= 4.27，95%CI：3.23～5.66，P＜0.001)。說明排除混雜因素后陰道分娩組ICH的發(fā)病風險顯著高于剖宮產(chǎn)組。

進一步將經(jīng)陰道分娩分為自然分娩、產(chǎn)鉗助產(chǎn)、胎頭吸引3種方式，發(fā)現(xiàn)經(jīng)產(chǎn)鉗助產(chǎn)分娩的新生兒ICH的發(fā)病率最高(48.39%)。通過Logistic回歸模型校正混雜因素后，與剖宮產(chǎn)相比，胎頭吸引組新生兒ICH的發(fā)病風險差異無統(tǒng)計學意義(P=0.522)，自然分娩組發(fā)病風險提高到4.23倍，而產(chǎn)鉗助產(chǎn)分娩的新生兒ICH的發(fā)病風險最高，為7.52倍(表3)。

表3 不同分娩方式新生兒ICH的發(fā)病風險Tab. 3 Risk of ICH in neonates with different modes of delivery

2.4 不同分娩方式對不同類型新生兒顱內(nèi)出血發(fā)病分險的影響

Logistics回歸分析(表3)發(fā)現(xiàn)不同分娩方式對新生兒ICH的發(fā)病風險不一致，課題組以經(jīng)剖宮產(chǎn)分娩為參照，進一步分析了自然陰道分娩、產(chǎn)鉗助產(chǎn)、胎頭吸引對新生兒不同類型顱內(nèi)出血的影響(表4)。結(jié)果表明，新生兒SEA/IVH、SAH、SDH發(fā)病風險均以經(jīng)產(chǎn)鉗助產(chǎn)分娩最高。

3 討論

3.1 經(jīng)陰道分娩較剖宮產(chǎn)增加ICH的發(fā)病風險

顱內(nèi)出血在新生兒腦損傷中較為常見，因ICH與新生兒智力、健康預(yù)后息息相關(guān)，所以其發(fā)病因素一直是產(chǎn)科醫(yī)生關(guān)心的熱點研究問題。本研究通過分析6個臨床中心的新生兒頭顱MRI數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)暴露于陰道分娩較剖宮產(chǎn)提高新生兒顱內(nèi)出血的發(fā)病風險，這與Jhawar等研究結(jié)果一致[1-3]。Rooks等[6]認為經(jīng)陰道分娩過程中，胎頭通過產(chǎn)道時間較長、擠壓較為顯著，致顱內(nèi)靜脈的壓迫及拉伸變形，引起橋靜脈和毛細血管的破裂。而有研究與本研究結(jié)論相反，認為剖宮產(chǎn)會提高ICH發(fā)病的風險增高，筆者認為其結(jié)果可能基于樣本量較小的數(shù)據(jù)得出，并且未進行混雜因素的分析。

3.2 產(chǎn)鉗助產(chǎn)較剖宮產(chǎn)及自然陰道分娩增加新生兒ICH的發(fā)病風險

陰道分娩又可分為自然陰道分娩、產(chǎn)鉗助產(chǎn)和胎頭吸引3種方式。產(chǎn)鉗助產(chǎn)術(shù)是在產(chǎn)婦難產(chǎn)時將金屬的鉗子置于胎頭兩側(cè)，配合宮縮直接作用于胎頭向外的拉力協(xié)助胎兒娩出。由于產(chǎn)鉗本身對胎兒和陰道產(chǎn)生機械力，對胎頭造成劇烈擠壓，可能造成胎兒頭皮水腫、皮下血腫、顱內(nèi)出血、面神經(jīng)損傷、頜面部及顱骨骨折等。由此可見，直接作用于胎頭的機械力很可能對胎兒顱腦造成損傷，造成嚴重的并發(fā)癥——顱內(nèi)出血[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，相較于剖宮產(chǎn)以及自然陰道分娩，產(chǎn)鉗助產(chǎn)顯著提高新生兒顱內(nèi)出血發(fā)病風險，與既往Jhawar等[1]、Demissie等[8]的研究報道結(jié)果一致。胎兒吸引同樣也是直接作用于胎兒頭部，因損傷較大，有產(chǎn)科醫(yī)生不推薦使用，因此本研究數(shù)據(jù)胎兒吸引樣本量小，未能得到陽性結(jié)果。

表4 不同分娩方式對不同類型新生兒顱內(nèi)出血發(fā)病分險的影響Tab. 4 Effects of different modes of delivery on the risk of different typesof intracranial hemorrhage in neonates

3.3 產(chǎn)鉗助產(chǎn)對不同種類型ICH發(fā)病風險的影響極其可能發(fā)生機制

新生兒顱內(nèi)出血主要包括室管膜下-腦室內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下出血、腦實質(zhì)出血、硬膜外出血。SEA/IVH多見于早產(chǎn)兒，SDH及EDH多見足月兒。絕大部分的早產(chǎn)兒SEA/IVH發(fā)生于尾狀核頭部和丘腦交界處的室管膜下胚胎生發(fā)層基質(zhì)，而足月兒發(fā)生于脈絡(luò)叢球部的胚胎生發(fā)層基質(zhì)。胚胎生發(fā)層基質(zhì)血管壁薄而容易破裂，對缺氧、高碳酸血癥、酸中毒和局部血液及血壓變化極為敏感。若產(chǎn)程較長、胎兒受壓多大，胎頭易發(fā)生缺血、缺氧致使室管膜下或腦室內(nèi)脈絡(luò)叢胚胎生發(fā)層基質(zhì)損傷出血[9]。由此可見，就分娩過程看，產(chǎn)鉗用于難產(chǎn)產(chǎn)婦，較正常陰道分娩產(chǎn)婦產(chǎn)程時間過長，直接外力對胎頭壓力巨大，更易于造成SEA/IVH。新生兒SAH大多數(shù)與缺氧、產(chǎn)傷有關(guān)，缺氧可增加腦毛細血管的通透性和脆性，分娩期的異常情況往往是直接原因，如受到機械牽拉時易破裂出血[10]。產(chǎn)時劇烈產(chǎn)力可能損傷靜脈竇、硬腦膜動脈及顱內(nèi)動脈，導(dǎo)致SDH以及SAH[11]。產(chǎn)鉗的產(chǎn)時長、作用胎頭壓力大，因而SDH以及SAH發(fā)病風險較其他分娩方式升高，本研究結(jié)果與Towner等[12]、Werner等[13]的結(jié)果同樣證實了這一點。

3.4 本研究的局限性

首先，本研究納入研究對象為院內(nèi)行MRI檢查的新生兒，而不是隨機人群，常規(guī)進行MRI檢查的新生兒被懷疑具有腦部疾病。其次，本組資料因部分中心納入數(shù)據(jù)不全，未納入分析臨床相關(guān)的指標，比如有無酸中毒、貧血等。再者，本組資料新生兒顱內(nèi)出血部分中心通過常規(guī)MRI進行評估，無SWI、ESWAN進行驗證。最后，因近年來胎頭吸引分娩方式在臨床應(yīng)用顯著減少，課題組雖收集6家多中心的新生兒數(shù)據(jù)，經(jīng)胎頭吸引的總例數(shù)仍然很低(29/1976)，仍需待進一步擴大胎頭吸引組的樣本量進行分析驗證。

總之，本研究的結(jié)果提示陰道分娩增加新生兒ICH的發(fā)病風險，尤以產(chǎn)鉗助產(chǎn)為著。

利益沖突：無。