鄭夢龍，翁春嬌，李文娟，姚紫云，謝道海

作者單位：

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，蘇州 215006

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，其特點為骨髓中的漿細(xì)胞克隆性增殖并伴有大量單克隆免疫球蛋白分泌。多發(fā)性骨髓瘤是第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%～15%，全世界每年預(yù)計有86 000新發(fā)病例，占所有新發(fā)惡性腫瘤的0.8%[1-2]。近年來，多種治療方案的更新使得多發(fā)性骨髓瘤的治療效果有了飛速的進(jìn)展，預(yù)后得到了明顯的改善。最近研究表明深度緩解，包括完全緩解(complete response，CR)和非常好的部分緩解(very good partial response，VGPR)是影響多發(fā)性骨髓瘤總體生存(overall survival，OS)率的獨立預(yù)后良好因素[3-5]。擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)是一種通過表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值量化細(xì)胞內(nèi)外水分子擴(kuò)散量的檢測方法，也是唯一可以無創(chuàng)性反映人體組織水分子擴(kuò)散的檢測技術(shù)[6]。大量報道表明全身擴(kuò)散加權(quán)成像(whole body diffusion-weighted imaging，WB-DWI)在評估腫瘤對治療的反應(yīng)具有很大價值[7-8]，但是國內(nèi)還沒有關(guān)于WB-DWI對多發(fā)性骨髓瘤治療效果評估的研究。本研究通過應(yīng)用3.0 T MRI WB-DWI，將治療前后ADC值變化與多發(fā)性骨髓瘤治療效果進(jìn)行對照，旨在探討WB-DWI在多發(fā)性骨髓瘤療效評估方面的應(yīng)用。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2016年4月至2018年6月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的經(jīng)過骨髓穿刺及實驗室檢查確診的多發(fā)性骨髓瘤患者54例，其中男性36例，女性18例，年齡32～73歲，平均年齡57歲。臨床表現(xiàn)主要為骨痛、貧血、腎功能不全、高鈣血癥等。在誘導(dǎo)治療前及四個周期誘導(dǎo)治療結(jié)束時均行WB-DWI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有MRI檢查禁忌證(幽閉恐懼癥、心臟起搏器、金屬移植物等)；(2)初次磁共振檢查前進(jìn)行放化療干預(yù)的患者；(3)合并其他惡性腫瘤；(4)未完成整個化療周期。所有患者均自愿接受WB-DWI檢查并簽署知情同意書。

1.2 掃描方法

采用3.0 T MRI掃描儀(Magnetom Verio，Siemens Healthcare，Erlangen，Germany)對患者進(jìn)行掃描?；颊呷⊙雠P位，頭先進(jìn)，雙手置于身體兩側(cè)，掃描時囑患者自由呼吸。采用EPI-DWI序列，從頭頂部至股骨上段，共分七段行軸位掃描。擴(kuò)散敏感系數(shù)b值選擇50、700 s/mm2，層厚5 mm，TR 5500 ms，TE 75 ms，視野(FOV) 450 mm，矩陣200×256。全身冠狀位T2-tirm抑脂序列掃描參數(shù)：層厚5 mm，層間距0 mm，TR 5000 ms，TE 84 ms，F(xiàn)OV 460 mm，矩陣352×512。WB-DWI聯(lián)合全身各段冠狀位T2-tirm脂肪抑制序列掃描全程檢查時間約40 min。

1.3 圖像后處理及分析

應(yīng)用Composing軟件對全身各段T2-tirm脂肪抑制序列圖像進(jìn)行融合得到全身冠狀位T2脂肪抑制圖像。經(jīng)3D MIP/MPR重組背景抑制的全身DWI圖像獲得多方位WB-DWI圖像，并將WB-DWI圖像進(jìn)行黑白翻轉(zhuǎn)，得到與正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(positron emission tomography，PET)相似的成像效果，即全身類PET圖像。所有患者的DWI數(shù)據(jù)均傳到Syngo MultiModality工作站上，運用Funtool軟件處理生成ADC圖。經(jīng)2名5年以上MRI診斷經(jīng)驗的影像醫(yī)師(R1、R2)共同閱片。選擇DWI上為高信號，ADC上相應(yīng)部位為低信號的病變區(qū)域放置感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，大小約18 mm2，每個感興趣區(qū)連續(xù)測量三次，取其平均值作為選擇病變區(qū)域的ADC值。測量時盡量避開出血、壞死、血管及椎間盤。分別測量和記錄同一病變區(qū)域在誘導(dǎo)治療前、四周期誘導(dǎo)治療結(jié)束時的ADC值。

1.4 實驗室檢查及療效評估

所有患者在治療前及四周期誘導(dǎo)治療后均進(jìn)行以下檢查：血清和尿免疫固定電泳、蛋白電泳、血清游離輕鏈檢測、β2微球蛋白檢測及骨髓抽吸活檢。在四周期誘導(dǎo)治療結(jié)束后，依據(jù)國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group，IMWG)的標(biāo)準(zhǔn)，對每一個患者進(jìn)行治療療效評估。在本研究中，完全緩解(complete response，CR)、非常好的部分緩解(very good partial response，VGPR)被定義為深度緩解，部分緩解(partial response，PR)、最小緩解(minimal response，MR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)以及疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)被定義為非深度緩解。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。所有計量資料均先進(jìn)行正態(tài)分布檢驗及方差齊性檢驗，服從正態(tài)分布數(shù)的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，對不服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以[M (min～max)］表示。采用Bland-Altman法對2名觀察者參數(shù)的定量測量值間的一致性進(jìn)行檢驗，采用獨立樣本t檢驗對兩組間計量資料進(jìn)行比較，采用配對t檢驗對組內(nèi)計量資料進(jìn)行比較。構(gòu)建受試者工作特性曲線(receive operating characteristic curve，ROC)進(jìn)行診斷效能評價，計算曲線下面積(area under curve，AUC)，按公式(靈敏度+特異度-1)計算約登指數(shù)，其所對應(yīng)的最大值即靈敏度及特異度的最佳診斷閾值。P＞0.05(雙側(cè))表明差別無統(tǒng)計學(xué)意義；P＜0.05 (雙側(cè))表明差別具有統(tǒng)計學(xué)意義，其中P＜0.01 認(rèn)為差別具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療療效

54例患者，其中IgG/κ型28例，IgG/λ型26例。54例患者均進(jìn)行了四周期誘導(dǎo)治療，其中深度緩解組35例(CR16例、VGPR19例)，非深度緩解組19例(PR16例、MR2例、PD1例)。54例患者化療前M蛋白值(37.60±24.19)g/L與四周期誘導(dǎo)治療結(jié)束時的(4.55±7.44) g/L差異顯著(P＜0.01)。深度緩解組和非深度緩解組治療前M蛋白分別為(37.51±25.25) g/L，(37.75±22.77) g/L，差別沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.972)。治療前后M蛋白變化率在深度緩解組和非深度緩解組分別為98.65%，59.62%，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.006)(表1)。

2.2 觀察者一致性檢驗

2名醫(yī)師分別測量病灶化療前及化療后ADC值，Bland-Altman圖顯示絕大多數(shù)點分布在95%一致性界限的上下限范圍內(nèi)，數(shù)據(jù)分布范圍窄，一致性好(圖1)。

圖1 2名醫(yī)師間病灶測量結(jié)果可重復(fù)性。Bland-Altman圖的中間實線代表各參數(shù)差值的平均值，上下兩條虛線代表95%一致性界限的上下限，絕大多數(shù)病灶各參數(shù)值的差值不超過一致性界限，代表2名醫(yī)師間一致性好Fig.1 The application of Bland-Altman method assessing the reproducibility of the quantitative measurements of the lesions between the two physicians.The solid line in the middle represents the average value of the difference of each parameter, the upper and lower dashed lines represent the upper and lower bounds of the 95% limits of agreement, the differences of the parameters of most lesions did not exceed the limits of agreement demonstrating that there was a good agreement between the two physicians.

2.3 治療過程中ADC值變化情況

化療前ADC值在深度緩解組和非深度緩解組分別為(0.66±0.20)×10-3mm2/s，(0.63±0.13)×10-3mm2/s，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.48)?；熐昂驛DC值變化量在深度緩解組和非深度緩解組分別為(0.68±0.39)×10-3mm2/s、(0.24±0.17)×10-3mm2/s，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)?；熐昂驛DC值變化率在深度緩解組和非深度緩解組分別為101.63%、39.32%，深度緩解組患者的ADC值變化率顯著高于非深度緩解組患者(表2)，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。四周期誘導(dǎo)治療結(jié)束后，深度緩解組和非深度緩解組ADC值分別為(1.34±0.53)×10-3mm2/s，(0.87±0.24)×10-3mm2/s，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。圖2、3為多發(fā)性骨髓瘤患者在四周期誘導(dǎo)治療前后的WB-DWI黑白翻轉(zhuǎn)圖像。

表1 54例患者四周期誘導(dǎo)治療前后M蛋白變化結(jié)果及2名醫(yī)師測得ADC值變化結(jié)果()Tab.1 The changes of M-proteins and ADC value measured by two physicians before and after induction chemotherapy in 54 patients ()

表1 54例患者四周期誘導(dǎo)治療前后M蛋白變化結(jié)果及2名醫(yī)師測得ADC值變化結(jié)果()Tab.1 The changes of M-proteins and ADC value measured by two physicians before and after induction chemotherapy in 54 patients ()

項目 化療前 四周期誘導(dǎo)化療后 變化量 變化率(%)M蛋白(g/L) 37.60±24.19 4.55±7.44 33.05±24.05 84.92±36.85 ADC值(10-3 mm2/s)醫(yī)師1 0.649±0.179 1.177±0.503 0.527±0.390 79.71±50.15醫(yī)師2 0.662±0.183 1.222±0.544 0.560±0.441 83.92±64.38

2.4 ADC值變化率對患者療效評定的診斷學(xué)價值

根據(jù)實際治療效果與治療前后ADC值變化率療效評定結(jié)果進(jìn)行比較，繪制ROC曲線對療效診斷效能進(jìn)行評估。所得曲線下面積AUC為0.929，ADC值變化率最佳診斷臨界點為58.42%，具有較高的敏感度及特異度，分別約91.4%、89.5%(圖4)。

表2 不同治療療效的多發(fā)性骨髓瘤患者在2名醫(yī)師所測得ADC值的差異()Tab.2 Comparison of ADC value measured by two physicians between MM patients with different chemotherapy effections ()

表2 不同治療療效的多發(fā)性骨髓瘤患者在2名醫(yī)師所測得ADC值的差異()Tab.2 Comparison of ADC value measured by two physicians between MM patients with different chemotherapy effections ()

組別 例數(shù) 化療前ADC值(10-3 mm2/s) 四周期誘導(dǎo)化療后ADC值(10-3 mm2/s) 變化量 ADC值(10-3 mm2/s) 變化率(10-3 mm2/s，%)醫(yī)師1 醫(yī)師2 醫(yī)師1 醫(yī)師2 醫(yī)師1 醫(yī)師2 醫(yī)師1 醫(yī)師2深度緩解組 35 0.66±0.20 0.67±0.20 1.34±0.53 1.41±0.57 0.68±0.39 0.73±0.45 101.63±46.28 108.79±65.97非深度緩解組 19 0.63±0.13 0.64±0.14 0.87±0.24 0.88±0.25 0.24±0.17 0.24±0.16 39.32±26.50 38.10±23.78 t值 0.707 0.673 4.503 4.692 5.778 5.813 6.290 5.694 P值 0.483 0.504 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01

圖2，3 MM患者，男，63歲，四周期誘導(dǎo)治療后取得完全緩解(CR)，誘導(dǎo)治療前后的WB-DWI表現(xiàn)。圖2 A～D：誘導(dǎo)治療前，全身諸骨見明顯擴(kuò)散受限。圖3 A～D：誘導(dǎo)治療后，全身諸骨擴(kuò)散受限信號明顯消失Fig.2, 3 Comparison of WB DWI-MRI images before and after four courses of induction chemotherapy in a 63-year-old man with multiple myeloma (MM) who achieved complete response (CR).Fig.2 A—D, images before induction chemotherapy demonstrated multiple lesions with restricted diffusion in all body regions.Fig.3 A—D, images after induction chemotherapy demonstrated a complete decrease of the extent of restricted diffusion in all body regions.

圖4 ADC值變化率鑒別誘導(dǎo)治療后深度緩解與非深度緩解的ROC曲線Fig.4 ROC curve of ADC percent change for the discrimination of deep response in induction chemotherapy phase.

3 討論

3.1 多發(fā)性骨髓瘤的常規(guī)檢查手段

多發(fā)性骨髓瘤是一種以單克隆漿細(xì)胞惡性增殖為特征的一種血液系統(tǒng)惡性疾病，由于骨髓中惡性漿細(xì)胞大量擴(kuò)增，導(dǎo)致血清或尿液中出現(xiàn)克隆性免疫球蛋白及其片段，即M蛋白及游離輕鏈(free light chain，F(xiàn)LC)。目前，對多發(fā)性骨髓瘤的療效評估仍缺乏完全統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，血清或者尿液中M蛋白及游離輕鏈的檢測是相對簡單宜行的評估方法，但是對不分泌或者寡分泌型多發(fā)性骨髓瘤療效評估缺乏可靠性及穩(wěn)定性，并且缺乏對髓外病灶及局灶性損害的監(jiān)測，造成假陰性的結(jié)果[9]。骨髓瘤細(xì)胞比例量化在多發(fā)性骨髓瘤的診斷和療效評估中具有重要價值，但骨髓穿刺或活檢是可能引起局部感染和出血的有創(chuàng)性檢查手段，同時由于多發(fā)性骨髓瘤髓內(nèi)瘤細(xì)胞分布的不均勻性，可能會引起抽樣誤差[10-11]。

因此，非侵入性影像學(xué)技術(shù)在多發(fā)性骨髓瘤的診斷和療效評估中有重要意義。X線平片及CT檢查已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的診斷，但是當(dāng)骨髓瘤細(xì)胞僅累計骨髓而沒有明顯骨小梁破壞時，X線平片及CT檢查很難發(fā)現(xiàn)，同時，多發(fā)性骨髓瘤溶骨性骨病變很少會于治療后發(fā)生改變[12]，病程中新發(fā)生的椎體壓縮性骨質(zhì)破壞也并不一定表明病情的進(jìn)展，可能是由于骨質(zhì)進(jìn)行性的丟失或者支撐骨皮質(zhì)的腫瘤細(xì)胞的減少[13]，因此X線平片及CT檢查對多發(fā)性骨髓瘤療效評估價值有限。PET-CT由于其價格高昂以及較高的輻射暴露，在臨床上的應(yīng)用受到限制。

3.2 WB-DWI的基本原理及應(yīng)用

DWI是目前唯一能夠觀察活體水分子微觀擴(kuò)散運動的成像方法[6]，其成像是以水分子隨機、無規(guī)則的布朗運動為原理，采用兩個大小相同、方向相反的擴(kuò)散敏感梯度磁場探測人體組織細(xì)胞間隙內(nèi)水分子的不規(guī)則擴(kuò)散運動的信號強弱，來反映局部組織水分子含量及擴(kuò)散能力。WB-DWI是一種新的非侵入性療效監(jiān)測方法之一，是由傳統(tǒng)DWI衍生而來，與局部DWI原理相同。WB-DWI采用STIR-EPI-DWI序列，在自由呼吸狀態(tài)下進(jìn)行全身大范圍信號采集，并抑制正常組織如肝臟、脂肪、肌肉等背景信號，使病變區(qū)域的擴(kuò)散加權(quán)對比得到突出顯示，從而提高全身病灶的檢出率。由于該技術(shù)能夠一次性全身范圍掃描成像，在3D最大密度投影(maximal intensity projection，MIP)重組及黑白反轉(zhuǎn)后可以得到與PET相似的成像效果，因此又被稱為MR“類PET”技術(shù)[14]。WB-DWI可以通過表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值來量化細(xì)胞內(nèi)外水分子的擴(kuò)散程度。多發(fā)性骨髓瘤系漿細(xì)胞惡性克隆性增殖，組織細(xì)胞排列緊密，細(xì)胞核漿比增高，引起細(xì)胞內(nèi)外水分子擴(kuò)散間隙減少，DWI呈現(xiàn)高信號，ADC值減低?；熐昂驛DC值變化反映了腫瘤細(xì)胞活性的變化，可用于判斷病灶內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)變化。

3.3 WB-DWI定量參數(shù)ADC值對多發(fā)性骨髓瘤化療療效評估的意義

國外研究通過觀察ADC值與多發(fā)性骨髓瘤化療緩解反應(yīng)之間的關(guān)系，表明WB-DWI在多發(fā)性骨髓瘤療效評估中具有可行性[15-17]，但是關(guān)于ADC值與多發(fā)性骨髓瘤深度緩解反應(yīng)之間關(guān)系的報道很少。本研究將誘導(dǎo)治療后的多發(fā)性骨髓瘤患者分為深度緩解組(完全緩解及非常好的部分緩解)與非深度緩解組(部分緩解、最小緩解、疾病穩(wěn)定及疾病進(jìn)展)，因文獻(xiàn)報道多發(fā)性骨髓瘤誘導(dǎo)治療后的緩解程度與患者預(yù)后及生存相關(guān)，療效達(dá)到完全緩解和非常好的部分緩解是影響多發(fā)性骨髓瘤患者總體生存(overall survival，OS)率的獨立預(yù)后良好因素[3-5]。本次研究中，我們發(fā)現(xiàn)四周期誘導(dǎo)治療結(jié)束時ADC值較化療前ADC值升高，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，這表明誘導(dǎo)治療有效，化療引起病變區(qū)域骨髓瘤細(xì)胞壞死，細(xì)胞密度減低，血管堵塞以及骨髓水腫，水分子擴(kuò)散受限程度減低，ADC值隨之升高。筆者還發(fā)現(xiàn)，深度緩解組誘導(dǎo)治療前后的ADC值變化量及ADC值變化率顯著明顯高于非深度緩解組，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，故我們認(rèn)為誘導(dǎo)治療前后ADC值的變化對多發(fā)性骨髓瘤療效評估具有重要價值。誘導(dǎo)治療后深度緩解組骨髓瘤細(xì)胞壞死、吸收相比非深度緩解組更明顯，病灶區(qū)瘤細(xì)胞降低程度更明顯，更有利于水分子擴(kuò)散，故深度緩解組ADC值升高程度較非深度緩解組更顯著。

本研究的不足：(1)樣本量相對較少，以后可擴(kuò)大各組樣本量進(jìn)一步研究；(2)本研究以手動勾畫感興趣區(qū)進(jìn)行各參數(shù)測量，可能并不能完全代表病灶的整體情況。

綜上所述，我們的研究表明通過量化治療前后ADC值及其變化，MRI全身擴(kuò)散加權(quán)成像在評估多發(fā)性骨髓瘤誘導(dǎo)治療療效上具有很高的價值，臨床可聯(lián)合實驗室檢查如M蛋白、游離輕鏈等與MRI全身擴(kuò)散加權(quán)成像結(jié)果及ADC值評估多發(fā)性骨髓瘤患者治療緩解程度，為下一階段治療方案的選擇提供指導(dǎo)。

利益沖突：無。