暢志鑫，袁 征，韓小瑜,2

(1.浙江科技學(xué)院 生物與化學(xué)工程學(xué)院，杭州 310023；2.浙江省農(nóng)產(chǎn)品化學(xué)與生物加工技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，杭州 310023)

利用親核性叔膦進(jìn)攻活化的體系產(chǎn)生兩性離子中間體，進(jìn)而與各種親電、親核試劑反應(yīng)構(gòu)建C—C、C—N、C—O、C—S鍵及相應(yīng)的環(huán)狀鏈狀化合物的方法，是近年來的研究熱點(diǎn)[1-3]。三價(jià)叔膦具有強(qiáng)親核性而堿性較弱,兼具良好的進(jìn)攻性和離去性能，可有效穩(wěn)定α-位負(fù)電荷，利于反應(yīng)中間體的存在轉(zhuǎn)化,易于接受β-位負(fù)電荷進(jìn)攻再生叔膦，利于實(shí)現(xiàn)催化反應(yīng)。正是由于膦的上述特點(diǎn)，使得n-π*相互作用下的含膦兩性中間體具有發(fā)生多種反應(yīng)的可能，同時(shí)，膦親核性可調(diào)(變換膦上取代基)和中間體可規(guī)劃的特點(diǎn)，給人們設(shè)計(jì)成系列的新型反應(yīng)提供了良好的研究平臺(tái)。在相關(guān)反應(yīng)方法不斷系統(tǒng)化涌現(xiàn)的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)此類反應(yīng)多元有機(jī)反應(yīng)的應(yīng)用也相繼報(bào)道，尤其是膦催化的環(huán)加成反應(yīng)，如[3+2][4]、[4+2][5-6]和[4+1][7-8]等環(huán)化反應(yīng)，近年來得到了迅速的發(fā)展，許多反應(yīng)已應(yīng)用于天然產(chǎn)物和生物活性分子的合成當(dāng)中[9]。

吡咯烷-螺吲哚酮類化合物是一類具有重要生物活性和結(jié)構(gòu)特性的天然生物堿的核心結(jié)構(gòu)，對產(chǎn)生生理活性有至關(guān)重要的作用[10]。吡咯烷-螺吲哚酮類生物堿最初是從夾竹桃科和茜草屬植物中提取獲得的[11]。這類化合物通常由色胺衍生而來，其核心結(jié)構(gòu)由吲哚酮和-3位上的吡咯烷取代基共同組成，而該結(jié)構(gòu)單元上不同的取代基又衍生出種類豐富的天然產(chǎn)物。由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，很多含有該結(jié)構(gòu)單元的化合物表現(xiàn)出重要的生理活性。比如：天然產(chǎn)物Chitosenine對小鼠神經(jīng)傳導(dǎo)具有短暫的抑制作用[12]；生物堿Spirotryprostatin A和B通過抑制微管蛋白聚合，阻斷細(xì)胞周期，可以顯著抑制腫瘤細(xì)胞的活性[13]；而生物堿Srychnofoline也可以阻斷不同腫瘤細(xì)胞的分裂[14]。

1 試驗(yàn)部分

1.1 材料和儀器

1.1.1 材 料

靛紅、芐基溴、氫化鈉、肼基甲酸叔丁酯、膦催化劑等藥品，溶劑甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、石油醚等均為分析純，均購自上海安耐吉有限公司。

靛紅衍生的Boc-亞胺和聯(lián)烯酸酯根據(jù)文獻(xiàn)[15-16]制備。

1.1.2 儀 器

電子分析天平BSA224S(德國賽多利斯集團(tuán))；核磁共振儀AV500(德國布魯克公司)，熔點(diǎn)測定儀JH60(上海佳航儀器公司)。

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1 靛紅衍生的Boc-亞胺制備

根據(jù)文獻(xiàn)[15]，以N-Bn靛紅系列1-b為原料，可以通過圖1方法得到酮亞胺1。

圖1 靛紅衍生的N-Boc亞胺的制備Fig.1 Preparation of isatin N-Boc ketimine

取烘干的25 mL圓底燒瓶，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，分別加入靛紅1-b(10 mmol)和化合物1-a(11 mmol)。然后加入無水1，4-二氧六環(huán)(10 mL)溶劑，將混合物加熱至回流，經(jīng)TLC點(diǎn)板監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)行完全后，再將反應(yīng)物冷卻至室溫。除去有機(jī)溶劑后，通過柱層析分離純化得到酮亞胺1。

1.2.2 2,3-丁二烯酸芐酯制備

根據(jù)文獻(xiàn)[16]，以2-溴乙酸芐酯2-b為原料，可以通過圖2方法得到2,3-丁二烯酸芐酯2。

圖2 2,3-丁二烯酸芐酯的制備Fig.2 Preparation of 2,3-butadienoic acid benzyl ester

稱取PPh3(5.24 g，20 mmol)溶于甲苯(100 mL)溶劑中，隨后加入溴乙酸芐酯(3.2 mL，3.58 g，20 mmol)在室溫反應(yīng)12 h，將反應(yīng)生成的固體使用布氏漏斗過濾，并用石油醚洗滌、干燥，即得季鏻鹽。之后將所得季鏻鹽中加入2 mol/L的NaOH水溶液，并將該混合液室溫(25 ℃)反應(yīng)0.5 h，反應(yīng)液用二氯甲烷(3×50 mL)進(jìn)行萃取，飽和NaCl水溶液洗滌，最后用無水NaSO4干燥，除去有機(jī)溶劑，真空干燥得到固體化合物膦葉立德2-c(6.97 g,化學(xué)收率85%)。

稱取上述膦葉立德2-c(4.10 g，10 mmol)溶于二氯甲烷溶液(20 mL)中，在0 ℃下加入Et3N(1.5 mL，11 mmol)及乙酰氯(0.78 mL，11 mmol)，室溫反應(yīng)2 h。之后將反應(yīng)液中的溶劑除去，并過濾除去反應(yīng)體系中產(chǎn)生的固體，收集濾液，通過柱層析分離純化得到2,3-丁二烯酸芐酯2(1.48 g，化學(xué)收率82%)。

1.2.3 膦催化聯(lián)烯酸酯與酮亞胺的不對稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)

如圖3所示，將化合物靛紅亞胺1(0.1 mmol)溶于1 mL甲苯溶劑，加入聯(lián)烯2(0.15 mmol)，之后加入三苯基膦催化劑PPh3(0.1 mmol)。通過TLC點(diǎn)板監(jiān)測反應(yīng)并確認(rèn)反應(yīng)進(jìn)行完全后，經(jīng)柱層析分離純化得到產(chǎn)物3。

圖3 三苯基膦催化[3+2]環(huán)加成反應(yīng)Fig.3 Phosphine catalyzed [3+2] cyclization

2 結(jié)果和討論

2.1 催化劑、溶劑及溫度對[3+2]環(huán)加成反應(yīng)的影響

試驗(yàn)以靛紅衍生的氮基-芐基取代的Boc-亞胺1a及芐基聯(lián)烯酸酯2為反應(yīng)底物，甲苯為反應(yīng)溶劑，催化劑選取三價(jià)膦催化劑進(jìn)行[3+2]環(huán)化反應(yīng)研究(圖4)。試驗(yàn)結(jié)果表明，幾乎所有篩選的三價(jià)膦催化劑都表現(xiàn)出極高的催化活性(表1，序號(hào)1—5)。當(dāng)該反應(yīng)在甲苯中進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)均可在1 h內(nèi)反應(yīng)完全。產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離提純，可以以優(yōu)良的化學(xué)收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。同時(shí)，三價(jià)膦催化劑的親核性強(qiáng)弱對反應(yīng)化學(xué)收率有一定的影響。表1中，隨著膦催化劑親核性的增強(qiáng)(PPh3

圖4 三苯基膦催化[3+2]環(huán)加成反應(yīng)條件優(yōu)化Fig.4 Condition optimization of phosphine catalyzed [3+2] cyclization

此外，從試驗(yàn)結(jié)果來看，溶劑對反應(yīng)有較大影響。我們選取了甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、二甲苯幾種溶劑進(jìn)行研究。苯類溶劑反應(yīng)情況較好(表1，序號(hào)1、9)，可以較高化學(xué)收率得到目標(biāo)產(chǎn)物；醚類溶劑如乙醚和四氫呋喃也表現(xiàn)出較好的反應(yīng)結(jié)果(表1，序號(hào)6—7)，化學(xué)收率稍有降低；氯代甲烷類溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)(表1，序號(hào)5、8)化學(xué)收率中等。同時(shí)，反應(yīng)溫度對環(huán)化反應(yīng)也有影響，將該反應(yīng)溫度由室溫降低到0 ℃時(shí)，反應(yīng)時(shí)間延長至2 h，反應(yīng)化學(xué)收率略有降低(79%)。升高溫度至40 ℃時(shí)，反應(yīng)速率增加，但反應(yīng)化學(xué)收率同樣降低，原因是有少量副產(chǎn)物產(chǎn)生。

表1 膦催化環(huán)化反應(yīng)條件優(yōu)化Table 1 Condition optimization of phosphine catalysis

以上試驗(yàn)結(jié)果表明，通過對靛紅衍生的N-Boc-亞胺1a及芐基聯(lián)烯酸酯2環(huán)加成反應(yīng)的條件篩選優(yōu)化，三苯基膦為最優(yōu)反應(yīng)催化劑，該反應(yīng)以甲苯作為反應(yīng)溶劑，室溫，反應(yīng)進(jìn)行0.5 h，分離純化得到的吡咯烷-螺吲哚酮3a的化學(xué)收率最高，因此被確定為該環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行的最佳反應(yīng)條件。

2.2 吲哚不同取代基對環(huán)化反應(yīng)的影響

在以上最佳反應(yīng)條件確定的基礎(chǔ)上，我們進(jìn)一步考察了該環(huán)加成反應(yīng)對底物的適用性選擇。試驗(yàn)結(jié)果表明(圖5)，靛紅衍生的N-Boc亞胺反應(yīng)物，當(dāng)苯環(huán)不同位置取代時(shí)，底物對環(huán)化反應(yīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的反應(yīng)適用性。且亞胺的5，6，7-位連有供電子取代基如甲基、甲氧基，或者吸電子取代基如氟原子、氯原子吸電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)都表現(xiàn)出極高的兼容性，所得目標(biāo)產(chǎn)物的化學(xué)收率較高。另外，該反應(yīng)底物亞胺的苯環(huán)上連有雙取代基時(shí)，如產(chǎn)物3f所示，反應(yīng)依然能表現(xiàn)出和其他底物相同的反應(yīng)活性及反應(yīng)效果。以上反應(yīng)結(jié)果再次表明，我們所發(fā)現(xiàn)的三苯基膦催化的靛紅衍生的氮基-芐基取代的Boc-亞胺1及芐基聯(lián)烯酸酯2的環(huán)化反應(yīng)的底物適用性較為廣泛，是一種高效制備吡咯烷-螺吲哚酮類化合物的有機(jī)合成方法。所有分離產(chǎn)物都經(jīng)核磁和高分辨質(zhì)譜測試表征確認(rèn)。

圖5 三苯基膦催化[3+2]環(huán)加成反應(yīng)的底物拓展Fig.5 Substrate extension of phosphine catalyzed [3+2] cyclization

3a：收率86%，白色固體;熔點(diǎn)141～142 ℃。1H NMR(500 MHz,氘化丙酮)δ7.87(d,J=8.3 Hz,1H),7.41(t,J=8.1 Hz,1H),7.35(t,J=2.2 Hz,1H),7.34-7.32(m,3H),7.27(dd,J=7.5,1.2 Hz,1H),7.20(t,J=7.5 Hz,1H),7.17(dd,J=6.6,3.0 Hz,2H),δ5.06(d,J=12.5 Hz,1H),4.99(d,J=12.6 Hz,1H),4.63(dd,J=18.5,2.1 Hz,1H),4.53(dd,J=18.5,2.3 Hz,1H),1.62(s,9H),1.12(s,9H);13C NMR(126 MHz,氘化丙酮)δ171.9,160.4,151.6,149.2,141.3,140.9,129.1,129.4,128.6,128.4,128.3,128.1,127.9,124.3,122.9,114.7,83.3,80.5,72.5,66.3,53.8,27.4,27.0;HRMS(ESI)m/z理論值C29H32N2NaO7[M+Na]+=543.212 5,實(shí)測值=543.210 2。

3b：收率84%，無色液體;1H NMR(500 MHz,氘化丙酮)δ7.74(d,J=8.3 Hz,1H),7.31-7.28(m,4H),7.21(dd,J=8.3,1.6 Hz,1H),7.15-7.14(m,2H),7.08(s,1H),5.05(d,J=12.5 Hz,1H),4.97(d,J=12.6 Hz,1H),4.60(dd,J=18.5,2.1 Hz,1H),4.50(dd,J=18.5,2.2 Hz,1H),2.31(s,3H),1.59(s,9H),1.11(s,9H);13C NMR(126 MHz,氘化丙酮)δ173.5,161.9,153.2,150.7,142.6,140.2,137.0,135.7,135.5,131.3,130.1,129.9,129.3,124.8,116.1,84.6,82.0,74.1,67.8,55.3,28.9,28.5,21.5;HRMS(ESI)m/z理論值C30H34N2NaO7[M+Na]+=557.225 8,實(shí)測值=557.227 6。

3c：收率79%，無色液體;1H NMR(500 MHz,氘化丙酮)δ7.84(d,J=1.9 Hz,1H),7.35(t,J=2.2 Hz,1H),7.33-7.29(m,4H),7.22(dd,J=8.0,1.9 Hz,1H),7.16(dd,J=6.6,2.9 Hz,2H),5.07(d,J=12.3 Hz,1H),4.95(d,J=12.2 Hz,1H),4.61(dd,J=18.5,2.2 Hz,1H),4.52(dd,J=18.5,2.3 Hz,1H),1.61(s,9H),1.13(s,9H);13C NMR(126 MHz,氘化丙酮)δ173.1,161.8,153.0,150.5,143.80,143.4,136.8,136.0,129.97,129.94,129.7,129.6,129.5,129.0,125.8,116.6,85.5,82.3,73.7,68.0,55.4,28.8,28.6;HRMS(ESI)m/z理論值C29H31ClN2NaO7[M+Na]+=577.171 2,實(shí)測值=577.172 4。

3d：收率88%，白色固體;熔點(diǎn)153～153.5 ℃。1H NMR(500 MHz,氘化丙酮)δ7.33(t,J=2.2 Hz,1H),7.29-7.27(m,3H),7.23-7.21(m,2H),7.16(dd,J=6.9,2.7 Hz,2H),7.11(d,J=8.6 Hz,1H),5.13(d,J=12.5 Hz,1H),4.98(d,J=12.4 Hz,1H),4.60(dd,J=18.5,2.2 Hz,1H),4.53(dd,J=18.5,2.3 Hz,1H),1.58(s,9H),1.16(s,9H);13C NMR(126 MHz,氘化丙酮)δ171.7,160.3,151.5,147.4,142.1,141.6,135.6,128.3,128.0,127.8,125.7,125.7,118.9,117.6,117.4,83.7,80.9,72.9,66.3,53.0,27.09,27.04;HRMS(ESI)m/z理論值C29H31FN2NaO7[M+Na]+=561.200 8,實(shí)測值=561.202 5。

3e：收率87%，無色液體;1H NMR(500 MHz,氘化丙酮)δ7.78(d,J=8.9 Hz,1H),7.31-7.29(m,4H),7.16(dd,J=6.6,2.9 Hz,2H),6.95(dd,J=8.9,2.8 Hz,1H),6.88(d,J=2.7 Hz,1H),5.05(d,J=12.5 Hz,1H),4.98(d,J=12.5 Hz,1H),4.61(dd,J=18.5,2.1 Hz,1H),4.50(dd,J=18.5,2.3 Hz,1H),3.77(s,3H),1.59(s,9H),1.13(s,9H);13C NMR(126 MHz,氘化丙酮)δ172.0,160.4,157.2,151.70,149.2,141.3,135.5,134.3,129.8,128.4,128.0,127.8,115.7,114.3,109.22,109.0,83.0,80.5,72.8,66.3,55.1,53.8,27.4,27.1;HRMS(ESI)m/z理論值C30H34N2NaO8[M+Na]+=573.220 7,實(shí)測值=573.222 7。

3f：收率82%，無色液體;1H NMR(500 MHz,氘化丙酮)δ7.27-7.25(m,4H),7.10(dd,J=6.5,3.1 Hz,2H),7.02(s,1H),6.87(s,1H),5.12(d,J=12.4 Hz,1H),4.93(d,J=12.5 Hz,1H),4.56(dd,J=18.5,2.2 Hz,1H),4.49(dd,J=18.6,2.3 Hz,1H),2.26(s,3H),2.19(s,3H),1.59(s,9H),1.13(s,9H);13C NMR(126 MHz,氘化丙酮)δ173.0,160.4,151.7,149.3,140.8,137.1,135.9,133.9,132.7,132.6,129.8,128.2,127.9,127.8,123.3,120.9,83.3,80.5,73.1,66.1,53.8,27.2,27.0,19.91,19.92;HRMS(ESI)m/z理論值C31H36N2NaO7[M+Na]+=571.241 5,實(shí)測值=571.243 0。

3 結(jié) 語

本文研究報(bào)道了三苯基膦催化芐基聯(lián)烯酸酯與靛紅亞胺的[3+2]環(huán)化反應(yīng)。該反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)速度快，底物適用范圍較為廣泛，化學(xué)收率高，是一種高效制備吡咯烷-螺吲哚酮類化合物的有機(jī)合成方法，所有產(chǎn)物都經(jīng)核磁和高分辨質(zhì)譜表征確認(rèn)。該膦催化環(huán)化反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步豐富了膦催化聯(lián)烯酸酯與亞胺反應(yīng)的類型，實(shí)現(xiàn)了膦催化酮亞胺與聯(lián)烯酸酯的環(huán)化反應(yīng)，為具有潛在生物活性化合物的合成提供了有效的方法參考。