沈有錄 盧紅濤 劉維軍

摘要：目的? 探討阿托伐他汀和瑞舒伐他汀對高海拔地區(qū)經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后患者血脂、炎癥因子和血管內(nèi)皮功能的影響。方法? 選自青海大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科2015年4月～2016年4月的行PCI術(shù)的冠心病患者64例為研究對象。在給予相同基礎(chǔ)藥物治療前提下，隨機(jī)分組為阿托伐他汀組和瑞舒伐他汀組，每組32例。分別監(jiān)測兩組PCI前、PCI后3個月、PCI后6個月時間點(diǎn)總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、超敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、肱動脈血流介導(dǎo)的血管內(nèi)皮舒張功能（FMD），分別比較兩組在PCI前和PCI后3個月、6個月時TC、TG、HDL、LDL、Hs-CRP、Hcy、IMT、FMD的變化。結(jié)果? 兩組PCI前的TC、TG、HDL、LDL、Hs-CRP、Hcy、IMT、FMD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組PCI后3個月、6個月時TC、TG、LDL、Hs-CRP、Hcy、IMT均較PCI前下降，且PCI后6個月較PCI后3個月下降更顯著，瑞舒伐他汀組較阿托伐他汀組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組PCI后3個月、6個月時HDL、FMD均較PCI前升高，且PCI后6個月較PCI后3月升高更顯著，瑞舒伐他汀組較阿托伐他汀組升高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? 阿托伐他汀和瑞舒伐他汀對高海拔地區(qū)PCI后患者的血脂有調(diào)節(jié)作用，還有抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)和改善血管內(nèi)皮功能的作用。瑞舒伐他汀比阿托伐他汀的效果更顯著。

關(guān)鍵詞：瑞舒伐他汀;阿托伐他汀;高海拔;PCI;血脂;炎癥因子;血管內(nèi)皮功能

中圖分類號：R541.4? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.06.022

文章編號：1006-1959（2019）06-0067-05

Abstract：Objective? To investigate the effects of atorvastatin and rosuvastatin on serum lipids， inflammatory factors and vascular endothelial function in patients undergoing percutaneous coronary intervention （PCI） at high altitude. Methods? A total of 64 patients with coronary heart disease who underwent PCI from April 2015 to April 2016 in Qinghai University Affiliated Hospital were included in the study. Under the premise of the same basic drug treatment， the patients were randomly divided into atorvastatin group and rosuvastatin group， 32 cases in each group.Total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， high-density lipoprotein （HDL）， low-density lipoprotein （LDL）， super-group were monitored before PCI， 3 months after PCI， and 6 months after PCI. Sensitive C-reactive protein （Hs-CRP）， homocysteine （Hcy）， carotid intima-media thickness （IMT）， and brachial artery blood flow-mediated vascular endothelial dilation function （FMD） were compared between the two groups in PCI. Changes in TC， TG， HDL， LDL， Hs-CRP， Hcy， IMT， and FMD at 3 months and 6 months after PCI. Results? There were no significant differences in TC， TG， HDL， LDL， Hs-CRP， Hcy， IMT and FMD between the two groups before PCI （P>0.05）.At 3 months and 6 months after PCI， TC， TG， LDL， Hs-CRP， Hcy and IMT were lower than those before PCI， and 6 months after PCI was more significant than 3 months after PCI. The statin group was significantly lower than the atorvastatin group，the difference was statistically significant （P<0.05）. At 3 months and 6 months after PCI， HDL and FMD were higher than those before PCI， and 6 months after PCI was more significant than that after PCI. The rosuvastatin group was higher than the atorvastatin group，the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion? Atorvastatin and rosuvastatin have a regulatory effect on blood lipids in patients with high altitude PCI， as well as inhibition of inflammatory response and improvement of vascular endothelial function. Rosuvastatin is more effective than atorvastatin.

Key words：Rosuvastatin;Atorvastatin;High altitude;PCI;Lipid;Inflammatory factors;Vascular endothelial function

他汀類藥物是治療冠心病的主要藥物之一，在臨床廣泛應(yīng)用，除降低膽固醇外，還有減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能、減少再灌注心肌損傷、影響神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、抗氧化應(yīng)激、改善氧自由基水平等調(diào)脂以外的作用[1]。以上研究均來自低海拔地區(qū)，青海地處高海拔地區(qū)，高海拔地區(qū)氣溫、氣壓及氧含量低，地理環(huán)境、飲食習(xí)慣、生活方式、經(jīng)濟(jì)及社會發(fā)展水平不同于其它地區(qū)，這些因素可能間接或直接地作用于冠心病的發(fā)生、發(fā)展及診治過程中的某些環(huán)節(jié)，包括PCI后的診治過程中。對于他汀類藥物對高海拔地區(qū)植入冠狀動脈支架的冠心病患者降血脂效果、抑制炎癥作用及對血管內(nèi)皮功能的影響方面鮮有報道。本研究擬通過觀察高海拔地區(qū)PCI前后冠心病患者TC、TG、HDL、HDL、LDL、Hs-CRP、Hcy、IMT、FMD的變化，探討阿托伐他汀和瑞舒伐他汀對高海拔地區(qū)行PCI的冠心病患者血脂、炎癥因子和血管內(nèi)皮功能的影響。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取2015年4月～2016年4月在青海大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科診斷為冠心病且行PCI治療的患者共64例，其中男性45例，女性19例，年齡37～81歲，平均年齡（59.55±10.98）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理會批準(zhǔn)。按照簡單隨機(jī)化方法分為阿托伐他汀組和瑞舒伐他汀組，每組32例。阿托伐他汀組男性22例，女性10例，年齡41～81歲，平均年齡（59.84±10.65）歲;BMI 22.9～27.1 kg/m2，平均BMI（25.38±3.82）kg/m2;有吸煙史11例，高血壓病史16例，糖尿病史9例，高脂血癥病史19例。瑞舒伐他汀組男性23例，女性9例，年齡37～78歲，平均年齡（59.25±11.46）歲;BMI 22.5～26.7 kg/m2，平均BMI（24.96±4.37）kg/m2;有吸煙史10例，高血壓病史15例，糖尿病史10例，高脂血癥病史18例。兩組患者性別、年齡、BMI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)? ①ACC、AHA制定的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn);②患者知情同意且愿意接受后期檢查及治療;③冠脈造影顯示冠狀動脈狹窄程度>70%且行PCI術(shù)者;④病例資料記錄完整。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)? ①家族性高脂血癥患者、感染性疾病患者;②在治療前1個月內(nèi)使用過對脂代謝、炎癥因子代謝、同型半胱氨酸代謝有影響的藥物;③正在服用雌激素者及他汀類藥物成分過敏者;④重度肝腎功能不全患者;⑤惡性腫瘤、妊娠女性、哺乳期婦女等。

1.3方法

1.3.1阿托伐他汀組? 口服阿托伐他汀鈣片（輝瑞公司美國輝瑞公司生產(chǎn)輝瑞公司，批號J20030120），20 mg/次，1次/d;同時按常規(guī)劑量口服拜阿司匹林（拜耳公司，批號20130078）100 mg/次，1次/d，波立維（賽諾菲·安萬特公司，批號H20000542）75 mg/次，1次/d，洛汀新（諾華公司，批號H20030514）10 mg/次，1次/d，琥珀酸美托洛爾緩釋片（倍他樂克，阿斯利康公司，批號J20050061）23.75 mg/次，1次/d。無藥物漏服現(xiàn)象，停用其它對血脂代謝有影響的藥物，對所有患者均進(jìn)行健康宣教和飲食習(xí)慣的干預(yù)。

1.3.2瑞舒伐他汀組? 口服瑞舒伐他汀鈣片（英國阿斯利康公司，批號20120005），10 mg/次，1次/d。同時按常規(guī)劑量口服拜阿司匹林、波立維、洛汀新、琥珀酸美托洛爾緩釋片，劑量和頻次同阿托伐他汀組，無藥物漏服現(xiàn)象，停用其它對血脂代謝有影響的藥物，對所有患者均進(jìn)行健康宣教和飲食習(xí)慣的干預(yù)。

1.4觀察指標(biāo)? 監(jiān)測并比較兩組PCI前、PCI后3個月、6個月時的總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、超敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、肱動脈血流介導(dǎo)的血管內(nèi)皮舒張功能（FMD）。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，行正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不同時間點(diǎn)比較采用單因素方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用SNK檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用（%）表示，采用？字2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組PCI前、PCI后3個月、6個月TC、TG比較? PCI前兩組的TC、TG水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組PCI后3個月、6個月時TC、TG均較PCI前下降，且PCI后6個月較PCI后3個月下降更顯著，瑞舒伐他汀組較阿托伐他汀組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組PCI前、PCI后3個月、6個月HDL、LDL的比較? PCI前兩組的HDL、LDL水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組PCI后3個月、6個月時HDL均較PCI前升高，LDL均較PCI前下降，且PCI后6個月較PCI后3個月，LDL下降更顯著，瑞舒伐他汀組較阿托伐他汀組下降明顯，HDL升高更顯著，瑞舒伐他汀組較阿托伐他汀組升高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組PCI前、PCI后3個月、6個月Hs-CRP、Hcy的比較? PCI前兩組的Hs-CRP、Hcy水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組PCI后3個月、6個月時Hs-CRP、Hcy均較PCI前下降，且PCI后6個月較PCI后3個月下降更顯著，瑞舒伐他汀組較阿托伐他汀組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4兩組PCI前、PCI后3個月、6個月IMT、FMD的比較? 兩組PCI前的IMT、FMD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組PCI后3個月、6個月時IMT均較PCI前下降，F(xiàn)MD均較PCI前升高，且PCI后6個月較PCI后3個月，IMT下降更顯著，瑞舒伐他汀組較阿托伐他汀組下降明顯，F(xiàn)MD升高更顯著，瑞舒伐他汀組較阿托伐他汀組升高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3討論

PCI是治療冠心病的重要方法，具有作用迅速、即刻成功率高等特點(diǎn)，但支架置入時會導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷、脂質(zhì)斑塊受到擠壓、夾層和血栓形成等，造成血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能受損。研究顯示，機(jī)體炎癥反應(yīng)過度激活和內(nèi)皮生理功能紊亂是冠脈介入后支架內(nèi)再狹窄、急性血栓形成及主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生的根本原因[2]。他汀類藥物可顯著降低支架內(nèi)再狹窄、慢血流、支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險，減少M(fèi)ACE事件，從而改善冠心病PCI后的癥狀及預(yù)后[3-5]。以上作用除與他汀類藥物除降低膽固醇有關(guān)外，還與他汀類藥物獨(dú)特的藥理學(xué)多效性有關(guān)，如減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能、減少再灌注心肌損傷、影響神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、抗氧化應(yīng)激、改善氧自由基水平等調(diào)脂以外的作用[1]。這些研究來自于非高海拔地區(qū)，高海拔地區(qū)尚無相關(guān)研究。

本研究顯示，服用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀后TG、TC、LDL均降低，HDL均升高，而且瑞舒伐他汀較阿托伐他汀降低TG、TC、LDL和升高HDL的幅度大。說明隨著服用他汀藥物時間的延長，他汀在PCI患者中調(diào)脂效果逐漸顯現(xiàn)，同時說明瑞舒伐他汀較阿托伐他汀的降低TG、TC、LDL和升高HDL的作用強(qiáng)。TC、TG、LDL升高是動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）形成和發(fā)展的主要原因之一。特別是發(fā)生氧化修飾的LDL對血管壁直接產(chǎn)生毒性作用，使血管內(nèi)皮分泌擴(kuò)血管介質(zhì)能力下降，導(dǎo)致內(nèi)皮增生及AS形成。降低LDL濃度可使冠狀動脈事件的相對風(fēng)險明顯下降，冠心病死亡率和全因死亡率大幅下降[6]。

現(xiàn)代研究認(rèn)為，炎癥參與AS的發(fā)生、發(fā)展，尤其是PCI時通過介入器械在患者冠狀動脈血管管腔內(nèi)操作可導(dǎo)致血管內(nèi)膜撕裂，造成血管內(nèi)膜受損、平滑肌增殖、血管內(nèi)膜增生[7]。同時誘導(dǎo)炎癥因子過度激活，對血管內(nèi)膜的刺激進(jìn)一步加重，使內(nèi)皮分泌活性介質(zhì)失衡，內(nèi)皮功能紊亂等，可導(dǎo)致PCI后發(fā)生冠狀動脈慢血流、支架內(nèi)血栓形成、急性血管閉塞以及支架內(nèi)再狹窄等，亦可使MACE事件的風(fēng)險增加[8]。ARMYDA-CAMS研究圍手術(shù)期阿托伐他汀的心肌保護(hù)作用是否與降低內(nèi)皮炎癥反應(yīng)有關(guān)。ARMYDA-ACS CAMs亞組分析在術(shù)前12 h、術(shù)前即刻、術(shù)后8 h和24 h檢測血管細(xì)胞粘附分子和細(xì)胞間粘附分子，研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可顯著降低內(nèi)皮炎癥反應(yīng)[9]。有研究表明，口服2周左右時間的他汀類藥物，雖然血脂水平變化不大，但其降低機(jī)體炎癥程度、保護(hù)血管內(nèi)膜并提高其穩(wěn)定性、防止血小板過度激活而形成血栓等保護(hù)性作用已經(jīng)逐步顯現(xiàn)[10]。本研究中服用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀后Hs-CRP降低，且瑞舒伐他汀較阿托伐他汀降低Hs-CRP幅度大，說明瑞舒伐他汀和阿托伐他汀除調(diào)節(jié)血脂外尚有抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)的作用[11]，且瑞舒伐他汀的作用較阿托伐他汀強(qiáng)。

Hcy可致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂至凋亡，血管平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移增殖，也使體內(nèi)氧化物質(zhì)含量升高導(dǎo)致抗氧化機(jī)制受損，引發(fā)氧化應(yīng)激，打破機(jī)體內(nèi)氧化-抗氧化系統(tǒng)的平衡，造成脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能改變及核酸損傷。Hcy可增加炎癥因子在AS中的表達(dá)，改變肝臟的脂質(zhì)代謝，增加巨噬細(xì)胞對ox-LDL的攝取，使HDL的抗炎及抗氧化能力下降，導(dǎo)致血管壁內(nèi)膽固醇和甘油三酯的聚集促進(jìn)AS的發(fā)生發(fā)展。Hcy還影響多種凝血因子和抗凝血因子的表達(dá)活性，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致血栓和栓塞事件。瑞舒伐他汀可降低血清Hcy濃度及主動脈組織中Bcl-2、BAX基因表達(dá)，從而延緩高同型半胱氨酸大鼠主動脈AS的進(jìn)程和程度[12]。周昌鉆等[13]研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀可通過抑制Hcy誘導(dǎo)的蛋白激酶B磷酸化來抑制小鼠動脈粥樣硬化斑塊的形成。易夢陽等[14]研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀可能通過雷帕霉素靶蛋白（mTOR）-P70S6 激酶通路抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平，抑制Hcy誘導(dǎo)的小鼠血管平滑肌細(xì)胞去分化改變，從而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生。上述研究均顯示他汀有抑制動脈粥樣硬化的作用，與本研究得出的結(jié)論一致。本研究中使用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀后Hs-CRP、Hcy均降低，且瑞舒伐他汀較阿托伐他汀降低Hs-CRP、Hcy的幅度大，說明瑞舒伐他汀和阿托伐他汀除調(diào)節(jié)血脂外可能還有抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)和降低過高Hcy水平作用，且瑞舒伐他汀的作用較阿托伐他汀強(qiáng)。

本研究PCI后3個月和PCI后6個月時IMT均較PCI前降低，且瑞舒伐他汀組較阿托伐他汀組的降幅大。說明使用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均可改善IMT，瑞舒伐他汀的作用較阿托伐他汀強(qiáng)。IMT的異常增厚與冠心病的發(fā)生存在明顯因果關(guān)系[15]。近年來國內(nèi)外有多個大規(guī)模研究中心使用高分辨彩色多普勒超聲測量外周頸動脈IMT來反映全身AS病程的發(fā)展。其結(jié)果顯示IMT增厚作為冠心病發(fā)病的獨(dú)立高危因素，IMT的異常增厚被證實(shí)與其他部位AS的形成呈明顯正相關(guān)[16]。有研究者對已經(jīng)確診的206例CHD患者行彩色多普勒超聲檢查對比，發(fā)現(xiàn)其中IMT增厚的陽性患者有196例（占95.14%）。而在42例冠脈正常的健康體檢者中檢查發(fā)現(xiàn)，頸動脈超聲存在病變者只有10例（占23.80%），頸動脈超聲無病變者有32例（占76.20%）。因此，IMT增厚是評估全身動脈硬化的可靠指標(biāo)[17]。使用他汀后IMT得到了改善，由此也可以推測他汀治療可以給冠狀動脈帶來有益改變，即使用他汀后不僅能有效降低LDL，可能也會抑制動脈粥樣硬化進(jìn)程，從而延緩AS進(jìn)展。

FMD能反映機(jī)體動脈硬化狀況，尤其對冠狀動脈及大血管的特異性及敏感性很高。FMD值與AS的病情程度高度相關(guān)，能夠預(yù)測動脈硬化導(dǎo)致的靶器官受損。FMD值越高代表血管順應(yīng)性越好，反映血管內(nèi)皮功能越強(qiáng)。FMD結(jié)果異常作為AS的預(yù)警因素，始終貫穿AS的整個過程[18-20]。本研究顯示，使用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀后在PCI后3個月、6個月時FMD較PCI前升高，且瑞舒伐他汀組較阿托伐他汀組升高更顯著。說明阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均可改善FMD，亦即有改善血管內(nèi)皮功能的作用，瑞舒伐他汀的作用比阿托伐他汀強(qiáng)。冠心病患者長期堅(jiān)持使用他汀，對PCI術(shù)后受損的內(nèi)膜細(xì)胞及具有明顯保護(hù)作用。

綜上所述，雖然高海拔地區(qū)的氣溫、氣壓、氧含量、地理環(huán)境、飲食習(xí)慣、生活方式、經(jīng)濟(jì)及社會發(fā)展水平不同于低海拔地區(qū)，但是阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在治療高海拔地區(qū)的冠心病PCI患者時，同非海拔地區(qū)一樣可降低Hs-CRP、Hcy，改善血脂、IMT和FMD，瑞舒伐他汀比阿托伐他汀的效果更顯著，與非高海拔地區(qū)得出的結(jié)論是一致的。本研究為阿托伐他汀和瑞舒伐他汀藥物在高海拔地區(qū)冠心病進(jìn)行PCI后的療效方面進(jìn)行了有益的探索，由于存在樣本量偏小、觀察時間不夠長等因素有關(guān)，且其他他汀藥物是否具有類效應(yīng)尚不清楚，因此需進(jìn)一步收集大樣本開展長期研究，以期獲得更為合理的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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收稿日期：2018-11-30;修回日期：2018-2-2

編輯/楊倩