羅應(yīng), 申海艷, 張敏, 譚華欣, 文紅波, 申清香

?

鴉膽子藥渣的化學(xué)成分研究

羅應(yīng)a, 申海艷b*, 張敏a, 譚華欣a, 文紅波a, 申清香c

(南華大學(xué), a. 衡陽醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室; b. 病原生物學(xué)研究所, 湖南省分子靶標(biāo)新藥研究協(xié)同創(chuàng)新中心; c. 第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖南 衡陽 421001)

為了解鴉膽子()藥渣的化學(xué)成分，從中分離得到了10個(gè)化合物，經(jīng)波譜分析分別鑒定為對羥基苯甲酸(1)、對羥基苯甲醛(2)、3,4-二羥基苯甲酸(3)、3,4-二羥基苯甲醛(4)、松柏醛 (5)、芥子醛 (6)、3-吲哚甲醛 (7)、3-吲哚甲酸 (8)、-谷甾醇 (9)和鴉膽苦醇 (10)。其中化合物4~6、8為首次從鴉膽子分離得到。

鴉膽子；藥渣；化學(xué)成分

鴉膽子[(L.) Merr]是苦木科(Sinaroubaceae)鴉膽子屬植物，主要分布于我國的廣東、廣西等華南熱帶亞熱帶地區(qū)。全世界鴉膽子屬植物有6種，均不同程度地作為民間用藥，具有多種藥理活性[1]。我國有2種，為鴉膽子和柔毛鴉膽子()，其中鴉膽子的種子稱為鴉膽子，作中藥。據(jù)中華本草記載，鴉膽子具有良好的清熱解毒、殺蟲、截瘧、止痢等功效，主要用于治療熱毒血痢、冷痢、瘧疾、雞眼、疣等[2]?，F(xiàn)代藥理活性研究表明，鴉膽子有抗炎、拒食、抗瘧、抗病毒、抗阿米巴、抗?jié)儭⒖鼓[瘤、降血糖和除草等多方面的作用[3–4]。鴉膽子含有豐富的化學(xué)成分，主要包括苦木內(nèi)酯類、三萜類、生物堿類、黃酮類、脂肪酸類等化合物[5–7]。中藥鴉膽子提取鴉膽子油后，產(chǎn)生的藥渣主要作為畜禽飼料添加劑使用，但藥渣中尚存在大量活性較高的化學(xué)成分，未能充分發(fā)揮鴉膽子的藥用價(jià)值，造成這一中藥資源利用不充分[8]。為了進(jìn)一步促進(jìn)和開發(fā)利用鴉膽子，本課題組對鴉膽子藥渣的化學(xué)成分進(jìn)行了系統(tǒng)研究，從中分離純化了10個(gè)化合物(圖1)。

圖1 化合物1~10的結(jié)構(gòu)

1 材料和方法

1.1 儀器和材料

Bruker DRX-500型超導(dǎo)核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo)，瑞士Bruker公司)；API 2000質(zhì)譜儀(美國Applied Biosystems公司)。CCA-1110循環(huán)式冷卻箱、N-1000旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀和SB-1000電熱恒溫水浴鍋(日本東京理化公司)。正相柱層析硅膠(80~100、200~300目,青島海洋化工有限公司)；反相柱層析硅膠(YMC ODS-A，50m，日本YMC公司)；薄層層析硅膠板(HFGF254，山東煙臺(tái)江友硅膠開發(fā)有限公司); Sepha- dex LH-20 (Amersham Biosciences公司)。DMSO、甲醇(分析純，天津富宇試劑公司)；氘代試劑(Sigma公司)。顯色方法為紫外熒光顯色(254 nm)、碘蒸氣顯色以及噴灑硫酸-乙醇溶液(10∶90，)加熱顯色。

鴉膽子藥材采自廣西省百色市，經(jīng)南華大學(xué)鄭興教授鑒定為苦木科鴉膽子屬植物鴉膽子[(L.) Merr]的果實(shí)，標(biāo)本保存于南華大學(xué)代謝病藥物研究實(shí)驗(yàn)室。鴉膽子經(jīng)廣東省佛山市中南藥化廠提取鴉膽子油后得鴉膽子藥渣。

1.2 提取和分離

鴉膽子藥渣(16 kg)用85%的乙醇浸提3次，每次3 d，提取液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮后得乙醇浸膏。把浸膏溶于熱水中，依次用二氯甲烷和正丁醇萃取，減壓濃縮后得二氯甲烷萃取物(900 g)、正丁醇萃取物(300 g)和水部分。二氯甲烷萃取物(900 g)經(jīng)正相硅膠柱層析(200~300目)，以氯仿-甲醇(100∶0~0∶100)梯度洗脫，洗脫液經(jīng)TLC薄層層析檢測，合并主點(diǎn)相同的流分，共得到15個(gè)組分(C1~C15)。C3(30 g)經(jīng)減壓柱(200~300目)色譜分離，依次用石油醚-乙酸乙酯(100∶0~0∶100)梯度洗脫，得到10個(gè)亞組分(C3-1~C3-10)。C3-5(6.0 g)依次通過正相硅膠柱層析分離純化，以氯仿-甲醇(90∶10~0∶100)為流動(dòng)相梯度洗脫、Sephadex LH-20凝膠柱以甲醇洗脫和多次正相硅膠層析柱(200~300目)分離純化，以氯仿-甲醇(50∶1)或石油醚-乙酸乙酯(20∶1)洗脫，得到化合物1 (5.0 mg)、3 (2.5 mg)、4 (1.5 mg)和9 (8.2 mg)。C6(18 g)經(jīng)減壓柱 (200~300目)色譜分離，依次用氯仿-甲醇(100∶0~0∶100)梯度洗脫，得到8個(gè)亞組分(C6-1~C6-8)。C6-4(8.0 g)經(jīng)正相硅膠層析柱(200~300目)分離純化，以氯仿-甲醇(50∶1)恒定梯度洗脫，再經(jīng)Sephadex LH-20凝膠柱以氯仿/甲醇(1∶4)洗脫，得到化合物5 (8.0 mg)、7 (12.0 mg)、8 (5.5 mg)和10 (100 mg)。C6-5(1.0 g)經(jīng)Sephadex LH-20凝膠柱以甲醇洗脫，得到化合物2 (3.2 mg)和6 (4.5 mg)。

1.3 結(jié)構(gòu)鑒定

化合物1 白色針狀結(jié)晶；ESI-MS: 161 [M + Na]+, 137 [M ? H]–, 分子式為C7H6O3；1H NMR (500 MHz, CD3OD):7.89 (2H, d,= 8.7 Hz, H-2,6), 6.83 (2H, d,= 8.7 Hz, H-3,5);13C NMR (125 MHz, CD3OD):123.3 (C-1), 133.6 (C-2,6), 116.7 (C-3,5), 164.0 (C-4), 170.7 (COOH, C-7)。波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[9]報(bào)道的一致，確定該化合物為對羥基苯甲酸。

化合物2 白色針狀結(jié)晶；ESI-MS: 145 [M + Na]+, 121 [M ? H]–, 分子式為C7H6O2；1H NMR(500 MHz, CD3OD):9.74 (1H, s, CHO), 7.75 (2H, d,= 8.6 Hz, H-2,6), 6.89 (2H, d,= 8.6 Hz, H-3,5);13C NMR (125 MHz, CD3OD):127.6 (C-1), 130.7 (C-2,6), 114.1 (C-3,5), 162.4 (C-4), 190.1 (CHO, C- 7)。波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[10]報(bào)道的一致，確定該化合物為對羥基苯甲醛。

化合物3 白色結(jié)晶；ESI-MS: 177 [M + Na]+, 153 [M ? H]?, 分子式為C7H6O4;1H NMR (500 MHz, CD3OD):7.37 (1H, d,= 2.1 Hz, H-2), 7.35 (1H, dd,= 8.0, 2.1 Hz, H-6), 6.73 (1H, d,= 8.0 Hz, H-5);13C NMR (125 MHz, CD3OD):123.9 (C-1), 117.8 (C-2), 151.5 (C-3), 146.1 (C-4), 113.7 (C-5), 115.8 (C-6), 170.2 (COOH)。波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[10]報(bào)道的一致，確定該化合物為3,4-二羥基苯甲酸。

化合物4 白色結(jié)晶；ESI-MS: 161 [M + Na]+, 137 [M ? H]?, 分子式為C7H6O3;1H NMR (500 MHz, CD3OD):9.56 (1H, s, CHO), 7.20 (1H, dd,= 7.9, 1.9 Hz, H-6), 7.18 (1H, d,= 1.9 Hz, H-2), 6.80 (1H, d,= 7.9 Hz, H-5);13C NMR (125 MHz, CD3OD):131.5 (C-1), 117.0 (C-2), 147.9 (C-3), 154.5 (C-4), 116.1 (C-5), 127.3 (C-6), 194.0 (CHO, C- 7)。波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[10]報(bào)道的一致，確定該化合物為3,4-二羥基苯甲醛。

化合物5 淡黃色油狀；ESI-MS: 201 [M + Na]+, 177 [M ? H]?, 分子式為C10H10O3。1H NMR (CDCl3, 500 MHz):9.62 (1H, d,= 7.7 Hz, H-9), 7.37 (1H, d,= 15.8 Hz, H-7), 7.13 (1H, dd,= 8.2, 1.9 Hz, H-6), 7.10 (1H, d,= 1.9 Hz, H-2), 7.04 (1H, d,= 8.2 Hz, H-5), 6.93 (1H, dd,= 15.8, 7.7 Hz, H- 8), 3.92 (3H, s, 3-OCH3);13C NMR (CDCl3, 125 MHz):126.7 (C-1), 109.5 (C-2), 147.0 (C-3), 149.0 (C-4), 115.0 (C-5), 124.0 (C-6), 153.0 (C-7), 126.5 (C-8), 193.5 (C-9), 56.0 (3-OCH3)。波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[11]報(bào)道的一致，確定該化合物為松柏醛。

化合物6 黃色油狀物；ESI-MSz: 231 [M + Na]+, 207 [M ? H]?, 分子式為C11H12O4。1H NMR (500 MHz, CDCl3):9.60 (1H, d,= 7.7 Hz, H-9), 7.33 (1H, d,= 15.8 Hz, H-7), 6.77 (2H, s, H-2, 6), 6.56 (1H, dd,= 15.8, 7.7 Hz, H-8), 3.88 (6H, s, OCH3);13C NMR (125 MHz, CDCl3):123.4 (C-1), 103.5 (C-2, 6), 145.2 (C-3, 5), 136.0 (C-4), 151.1 (C-7), 124.6 (C-8), 191.3 (C-9), 54.3 (OCH3)。波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[12]報(bào)道的一致，確定該化合物為芥子醛。

化合物7 黃色粉末；ESI-MS: 168 [M + Na]+, 144 [M ? H]?, 分子式為C9H7NO;1H NMR (500 MHz, CD3OD):9.95 (1H, s, 3-CHO), 8.22 (1H, d,= 7.8 Hz, H-4), 8.15 (1H, s, H-2), 7.54 (1H, d,= 8.0 Hz, H-7), 7.31 (2H, m, H-5 and H-6);13C NMR (125 MHz, CD3OD):139.3 (C-2), 118.5 (C-3), 124.6 (C-3a), 121.4 (C-4), 123.2 (C-5), 124.3 (C-6), 113.6 (C-7), 137.8 (C-7a), 185.9 (CHO)。波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[13]報(bào)道的一致，確定該化合物為3-吲哚甲醛。

化合物8 無定形粉末；ESI-MS: 184 [M + Na]+, 160 [M ? H]?, 分子式為C9H7NO2;1H NMR (500 MHz, CD3OD):7.94 (1H, m, H-4), 7.82 (1H, s, H-2), 7.31 (1H, m, H-7), 7.06 (2H, m, H-5, H-6);13C NMR (125 MHz, CD3OD):133.3 (C-2), 109.8 (C-3), 127.6 (C-3a), 122.1 (C-4), 122.3 (C-5), 123.6 (C-6), 112.9 (C-7), 138.2 (C-7a), 169.4 (COOH)。波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[14]報(bào)道的一致，確定該化合物為3-吲哚甲酸。

化合物9 白色結(jié)晶；ESI-MS: 437 [M + Na]+, 413 [M ? H]?, 分子式為C29H50O;1H NMR (500 MHz, CD3OD):5.34 (1H, brs, H-6), 3.52 (1H, m, H-3), 1.01 (3H, s, 19-CH3), 0.93 (3H, d,= 6.5 Hz, 21-CH3), 0.84, 0.82, 0.79 (3×3H, overlap, 26, 27, 29-CH3), 0.68 (3H, s, 18-CH3);13C NMR (125 MHz, CD3OD):37.1 (C-1), 31.2 (C-2), 70.8 (C-3), 42.5 (C-4), 141.3 (C-5), 121.4 (C-6), 31.2 (C-7), 31.5 (C-8), 50.5 (C-9), 36.3 (C-10), 21.1 (C-11), 39.9 (C-12), 42.1 (C-13), 56.2 (C-14), 24.3 (C-15), 28.5 (C-16), 56.3 (C-17), 12.9 (C-18), 19.7 (C-19), 36.3 (C-20), 18.9 (C-21), 33.8 (C-22), 26.6 (C-23), 45.3 (C-24), 29.6 (C-25), 19.8 (C-26), 19.3 (C-27), 23.4(C-28), 12.0 (C-29)。波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[15]報(bào)道的一致，確定該化合物為-谷甾醇。

化合物10 白色無定形粉末；ESI-MS: 543 [M + Na]+, 519 [M ? H], 分子式為C26H32O11;1H NMR (500 MHz, DMSO):7.85 (1H, s, 3-OH), 5.95 (1H, m, H-15), 5.67 (1H, s, H-2′), 4.98 (1H, s, H- 1′′′), 4.89 (1H, d,= 4.8 Hz, 11-OH), 4.55 (1H, d,= 7.2 Hz, H-17a), 4.14 (1H, d,= 4.0 Hz, H-12), 4.04 (1H, t,= 4.3 Hz, H-11), 3.68 (3H, m, 21-OCH3), 3.65 (1H, m, H-17b), 3.32 (1H, m, 12-OH), 2.95 (1H, d,= 13.0 Hz, H-5), 2.69 (2H, q,= 2.7 Hz, H-1), 2.21 (1H, d,= 4.1 Hz, H-9), 2.16 (3H, d,= 0.9 Hz, 4′-CH3), 2.13 (1H, m, H-6a), 1.95 (3H, d,= 0.9 Hz, 5′-CH3), 1.79~1.73 (4H, overlap, H-6b, 18-CH3), 1.29 (3H, s, 4′-CH3);13C NMR (125 MHz, DMSO):48.7 (C-1), 192.7 (C-2), 144.2 (C-3), 128.3 (C-4), 41.0 (C- 5), 28.6 (C-6), 82.5 (C-7), 40.5 (C-8), 39.8 (C-9), 44.7 (C-10), 71.3 (C-11), 74.5 (C-12), 81.2 (C-13), 48.5 (C-14), 67.2 (C-15), 167.2 (C-16), 72.2 (C-17), 13.1 (18-CH3), 15.0 (19-CH3), 169.9 (C-20), 52.0 (21- OCH3), 164.1 (C-1′), 114.8 (C-2′), 158.1 (C-3′), 26.8 (4′-CH3), 19.9 (5′-CH3)。波譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[16]報(bào)道的一致，確定該化合物為鴉膽苦醇。

2 結(jié)果和討論

應(yīng)用硅膠柱層析、葡聚糖凝膠柱層析等色譜層析分離手段，從鴉膽子藥渣中分離得到10個(gè)化合物，經(jīng)波譜分析，分別鑒定為：對羥基苯甲酸 (1)、對羥基苯甲醛 (2)、3,4-二羥基苯甲酸(3)、3,4-二羥基苯甲醛 (4)、松柏醛 (5)、芥子醛 (6)、3-吲哚甲醛 (7)、3-吲哚甲酸 (8)、-谷甾醇 (9)和鴉膽苦醇 (10)?；衔?~6、8為首次從鴉膽子分離得到,化合物2~8為首次從鴉膽子藥渣中分離得到。

據(jù)報(bào)道，鴉膽苦醇(10)具有殺蟲止痢、抗瘧、抗腫瘤、抗炎等功效，但其毒性較大，溶解度小,因而，許多研究者將其作為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，合成具有高效、低毒的苦木內(nèi)酯類衍生物[17]。鴉膽苦醇(10)還可作為化療藥增效劑，能使癌細(xì)胞增敏，提高化療藥物的療效，減輕化學(xué)耐藥性，能增加很多癌細(xì)胞對順鉑或者其他化療藥物的敏感性[18]。本研究進(jìn)一步豐富了鴉膽子藥渣的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，對于促進(jìn)鴉膽子資源更有效的開發(fā)利用具有重要的意義。

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Chemical Constituents from the Dregs of

LUO Yinga, SHEN Hai-yanb*, ZHANG Mina, TAN Hua-xina, WEN Hong-boa, SHEN Qing-xiangc

(a. Department of Biochemistry and Molecular Biology, Hengyang Medical College; b. Institute of Pathogenic Biology, Hunan Province Cooperative innovation Center for Molecular Target New Drug Study; c. Department of Gynaecology and Obstetrics, the Second Affiliated Hospital, University of South China,Hengyang 421001, Hunan, China)

In order to understand the chemical constituents of dregs of, ten compounds were isolated and purified by column chromatography. On the basis of spectral data, their structures were identified as-hydroxybenzoic acid (1),-hydroxy-benzaldehyde (2), 3,4-dihydroxybenzoic acid (3), 3,4-dihydroxy- benzaldehyde (4),coniferaldehyde (5), sinapaldehyde (6), 1H-indole-3-carbaldehyde (7), 1H-indole-3-carboxylic acid (8),-sitosterol (9), and brusatol (10).Compounds 4-6 and 8 were obtained fromfor the first time.

; Dregs; Chemical constituents

10.11926/jtsb.3984

2018-08-15

2018-09-18

湖南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2018JJ3433)；湖南省教育廳科學(xué)研究項(xiàng)目(17C1399)；湖南省衛(wèi)生計(jì)生委科研計(jì)劃課題項(xiàng)目(C2017016)；湖南省分子靶標(biāo)新藥研究協(xié)同創(chuàng)新中心開放基金項(xiàng)目(0223-0002-0002000-55)資助

This work was supported by the Natural Science Foundation of Hunan Province (Grant No. 2018JJ3433), the Project for Science Research of the Department of Science Education in Hunan Province (Grant No. 17C1399), the Planning Project for Science Research of Health and Family Planning Commission of Hunan Province (Grant No. C2017016), and the Open Fund of Cooperative Innovation Center for Molecular Target New Drug Study in Hunan Province (Grant No. 0223-0002-0002000-55).

羅應(yīng)(1985~ )，男，講師，研究方向?yàn)樘烊凰幬锘瘜W(xué)。E-mail: 15100026@usc.edu.cn

通信作者 Corresponding author.E-mail: haiyanshen2013@163.com