劉巖紅 沈婷婷 張琴 袁鳳云

在正常生理情況下，胃腸道是人體最大的貯菌庫和內(nèi)毒素池，腸道菌群數(shù)量眾多、種類豐富，參與營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收，維持腸上皮屏障的完整性，促進(jìn)并維護(hù)免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育和活動等，對人類的健康至關(guān)重要[1]。但是越來越多的證據(jù)[2]表明腸道菌群參與了肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展，在理化因素、病毒感染、乙醇濫用、高脂飲食及藥物等因素下，機(jī)體的腸道微生態(tài)失衡，導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位(bacterial translocation，BT)，引起多種肝臟疾病。

一、腸道屏障

腸黏膜包括一層極化的柱狀上皮細(xì)胞和一層下皮區(qū)，包括固有層、腸神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)締組織和肌層。

(一)機(jī)械屏障：緊密連接 腸黏膜不僅僅是一個解剖意義上的物理結(jié)構(gòu)，更重要的它是一個腸道屏障。通過腸上皮細(xì)胞的能量主要是通過一個細(xì)胞外途徑，有特定的膜泵和通道，以及由緊密連接控制的旁細(xì)胞路線。在顯微鏡下，它們表現(xiàn)為一系列相鄰細(xì)胞的離散式接觸。最終形成復(fù)雜的緊密連接。

(二)免疫屏障：口服耐受 腸道黏膜比其他任何淋巴器官都含有更多的淋巴細(xì)胞。腸道中也包含著人體中最大、最多樣化的微生物和抗原，超過了1 000多種細(xì)菌。對腸腔內(nèi)抗原的控制反應(yīng)的過程稱為口服耐受，口服耐受性的破壞是在腸內(nèi)引發(fā)和持續(xù)炎癥的重要機(jī)制。

(三)化學(xué)屏障 腸道中的微生物和抗原通過胃部強(qiáng)酸環(huán)境、胰腺液和膽道分泌物時被以非特異性方式降解。消化酶主要是蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶和核酸酶，通過破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁殺死微生物[3]。腸道分泌的大量消化液可稀釋毒素，清潔腸腔，使?jié)撛诘臈l件致病菌難以黏附到腸上皮上，從而縮短了腸腔內(nèi)潛在的有毒或致病物質(zhì)的存在。

(四)生物屏障 腸道菌群位于黏液層最外層，是影響上皮屏障代謝、增殖和維持腸道屏障的重要組成部分[4]。但微生物與腸道上皮細(xì)胞的相互作用是雙重的。有些被認(rèn)為是病原體，而另一些被認(rèn)為是共生的。共生菌群通過競爭營養(yǎng)物質(zhì)和生態(tài)位、改變pH值、釋放允許物種間交流的抗菌物質(zhì)以及優(yōu)化有益微生物數(shù)量來限制病原體的定植。當(dāng)然腸道菌群也為宿主提供了其他重要功能。結(jié)果表明，該原籍菌可調(diào)節(jié)參與多種重要腸道功能的基因表達(dá)，包括營養(yǎng)吸收、黏膜屏障強(qiáng)化、異種生物代謝、血管生成和出生后腸道成熟等[5]。

腸道屏障是維持人體健康的重要因素，腸道屏障的破壞會引起機(jī)體功能失調(diào)，導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。

二、肝病中的腸道屏障損傷

(一)腸道屏障功能與慢性肝病 慢性肝病患者發(fā)生腸道菌群紊亂時，大量有害細(xì)菌繁殖，腸道內(nèi)毒素增多，使得腸道成為血液循環(huán)中內(nèi)毒素的重要來源。門靜脈高壓時，腸壁充血水腫，腸黏膜受到慢性損傷，腸上皮細(xì)胞緊密連接功能受到破壞，腸黏膜的機(jī)械屏障功能減弱，腸上皮通透性增高，大量內(nèi)毒素易位進(jìn)入門脈系統(tǒng)。另外，內(nèi)毒素本身也可以引起腸道微血管收縮，使腸黏膜血流量減少，腸組織缺血、缺氧，加重腸黏膜屏障功能損害。內(nèi)毒素就可以進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致血液內(nèi)毒素水平增高，形成腸源性內(nèi)毒素血癥(Intestinalendotoxemia，IETM)。

圖1

盡管各種急慢性肝炎、重型肝炎、肝硬化與肝癌患者的 IETM 發(fā)生率報告不一，但其中以重型肝炎患者的IETM 發(fā)生率(56%～100%)為最高，程度最為嚴(yán)重。

(二)腸道屏障功能與非酒精性脂肪性肝病 腸道微生態(tài)的組成和功能改變可以通過影響能量吸收和儲存、促進(jìn)胰島素抵抗等機(jī)制影響物質(zhì)代謝，進(jìn)而促進(jìn)NAFLD 從非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)進(jìn)展至非酒精性脂肪性肝炎(NASH)[6]。腸道微生態(tài)與NAFLD 的關(guān)系就是一個在失衡狀態(tài)下相互影響、相互作用的惡性循環(huán)。

(三)腸道屏障功能與酒精性肝炎 正常的腸道屏障與宿主是共生關(guān)系，酒精攝入后導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡，出現(xiàn)了腸道菌群的質(zhì)變和量變。酒精的脂溶性和毒性可直接破壞腸黏膜的黏液屏障、機(jī)械屏障和生物屏障，特別是黏膜機(jī)械屏障的破壞導(dǎo)致患者腸道通透性增加，腸源性微生物群及其代謝產(chǎn)物直接進(jìn)入門脈系統(tǒng)到達(dá)肝臟，腸道微生態(tài)失調(diào)和病理性細(xì)菌移位是發(fā)生ALD 發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)和重要原因[7]。

(四)腸道屏障功能與病毒性肝病 腸道微生態(tài)狀態(tài)會影響機(jī)體對HBV感染的免疫清除。腸道菌群在打破機(jī)體對HBV的免疫耐受，清除HBV感染中發(fā)揮了重要作用。腸道菌群還與肝硬化或門靜脈高壓時肝病進(jìn)展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)在門靜脈高壓時，腸道菌群中潛在致病菌(腸桿菌科、鏈球菌科等)明顯增加，而益生菌(毛螺菌科、雙歧桿菌、乳酸桿菌等)明顯減少。腸道革蘭陰性菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素可以激活肝星狀細(xì)胞、促進(jìn)肝細(xì)胞上的Toll樣受體4(TLR4)表達(dá)，使肝臟中產(chǎn)生過多的細(xì)胞外基質(zhì)，促發(fā)肝臟炎癥、肝纖維化及肝細(xì)胞的過度增殖[8]。腸道微生態(tài)的改變，致腸道細(xì)菌易位，腸道通透性改變，致腸道黏膜淤血、水腫，影響慢性HBV感染的臨床結(jié)局。目前對于腸道菌群失調(diào)與CHB 發(fā)展過程之間的因果關(guān)系尚未完全闡明，但國內(nèi)外諸多臨床和動物實驗研究都顯示，CHB與腸道菌群失調(diào)之間相互作用、彼此影響，疾病本身可導(dǎo)致腸道菌群的改變，同時，腸道菌群失調(diào)在某種程度上加快病情的進(jìn)展，形成惡性循環(huán)。

(五)腸道屏障功能與肝硬化及肝性腦病 益生菌治療肝硬化病人常見消化道癥狀，如慢性腹瀉、腹脹等，多會緩解，提示肝硬化患者的消化道癥狀可能與腸道屏障功能相關(guān)。肝硬化病人發(fā)生腸道菌群紊亂，腸道細(xì)菌易位(BT)的發(fā)生率高，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥及各種感染的發(fā)生，血清中內(nèi)毒素水平增高，不僅直接造成肝細(xì)胞損害甚至誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，還能通過激活單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，使后者釋放多種細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)等，并通過多種途徑促進(jìn)組織損傷和肝硬化的疾病進(jìn)展，進(jìn)而導(dǎo)致肝硬化多種并發(fā)癥的發(fā)生，肝硬化患者還存在腸道長期慢性淤血，導(dǎo)致腸壁營養(yǎng)障礙，蠕動功能減弱、腸壁水腫、中性粒細(xì)胞功能下降、補體合成減少及細(xì)胞免疫的紊亂等因素，反過來加重腸道菌群失調(diào)。腸道菌群失調(diào)與肝硬化之間彼此相互影響，形成惡性循環(huán)，此現(xiàn)象已被諸多國內(nèi)、外專家研究證明[9-10]。

(六)腸道屏障功能與肝衰竭 腸道微生態(tài)系統(tǒng)的重要功能之一，是阻止腸腔內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素移位到其他組織。當(dāng)腸道微生態(tài)系統(tǒng)的生物屏障功能下降，就會導(dǎo)致腸腔大量細(xì)菌或內(nèi)毒素向腸內(nèi)外組織遷移，從而引起肝衰竭患者內(nèi)毒素血癥的發(fā)生[20]。細(xì)胞因子與內(nèi)毒素相互激發(fā)，加重肝臟循環(huán)障礙和肝細(xì)胞的免疫損傷[21]。細(xì)菌移位導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥及各種感染的發(fā)生，而內(nèi)毒素不僅對肝細(xì)胞有直接毒性，還能激活單核巨噬細(xì)胞，使后者釋放多種細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)等，并通過多種途徑參與肝衰竭的發(fā)生發(fā)展。另外，肝衰竭患者還存在腸道蠕動功能減弱、腸壁水腫、中性粒細(xì)胞功能下降、補體合成減少及細(xì)胞免疫的紊亂等因素，這些因素也可導(dǎo)致腸道屏障損傷加重[12]。

三、腸道屏障的臨床評價

腸道屏障功能的評估方法多種多樣，各有優(yōu)缺點。值得注意的是，每一種方法都是針對胃腸道的特定部分，并測量腸道上皮完整性的不同功能方面。為了對屏障功能進(jìn)行體內(nèi)評估，采用口服、不可降解糖或其他分子[51 Cr]EDTA或聚乙二醇進(jìn)行腸通透性分析。另外常用的方法是使用兩個不同大小的探針。目前，采用多糖試驗對小腸和結(jié)腸滲透性進(jìn)行分析[13]。這種方法的非侵入性當(dāng)然是一種優(yōu)點；然而，用高壓色譜-液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)進(jìn)行分析是相當(dāng)困難的，需要先進(jìn)的實驗室技術(shù)。此外，還有一些生物標(biāo)志物可以在血液中測量，它們可以作為屏障功能損傷的指標(biāo)。

總之，腸道屏障功能是維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵，也是預(yù)防導(dǎo)致慢性腸道炎癥的過度免疫反應(yīng)的關(guān)鍵。肝臟疾病病因多樣，但腸道屏障的破壞直接或間接地加速了病情的進(jìn)展，對于肝病的治療除了保肝等基礎(chǔ)治療外，建議重視腸道微生態(tài)的變化，重建微生態(tài)平衡，完善微生態(tài)功能，從內(nèi)環(huán)境方面調(diào)整機(jī)體功能。