朱念，金文靜，王志華

哮喘指由嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與并以氣道慢性炎性反應(yīng)為特征的異質(zhì)性疾?。?］。慢性阻塞性肺疾?。–OPD）指以氣流阻塞為特征的慢性支氣管炎或肺氣腫，可進(jìn)一步發(fā)展為肺源性心臟病及呼吸衰竭等［2］。哮喘和COPD屬于兩種不同疾病，但較易混淆。臨床中常發(fā)現(xiàn)病程遷延的哮喘患者存在氣流受限；而部分COPD患者支氣管舒張試驗陽性，且使用糖皮質(zhì)激素能有效提高其臨床療效［3］。因此，2014年初慢性阻塞性肺疾病全球防治創(chuàng)議（GOLD）增加了哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊（ACO）相關(guān)內(nèi)容，并與全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）科學(xué)委員會共同制定ACO指南［4］。相關(guān)研究表明，ACO患者肺功能下降快，生活質(zhì)量差，病死率高［5］。臨床上以吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效支氣管舒張劑作為ACO治療的主要方式［6］。孟魯司特鈉為高選擇性白三烯（LT）受體拮抗劑，可改善氣道炎性反應(yīng)及免疫功能，常用于中、重度哮喘治療的聯(lián)合用藥［7］。本研究旨在分析孟魯司特鈉輔助治療ACO患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初次診斷為ACO者；（2）近4周內(nèi)未接受過長效支氣管舒張劑、LT受體拮抗劑或糖皮質(zhì)激素治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）由支氣管擴(kuò)張、肺部感染、肺結(jié)核、肺栓塞等其他肺部疾病引發(fā)的咳嗽、喘息等癥狀者；（2）合并肺大泡、肺纖維化、氣胸、出血傾向等肺功能檢查禁忌證者；（3）合并心臟、肝臟等器官嚴(yán)重功能不全者；（4）合并血液、免疫等系統(tǒng)嚴(yán)重疾病或惡性腫瘤者；（5）對本研究所用藥物過敏者；（6）妊娠期或哺乳期婦女；（7）治療依從性差者。

1.2 一般資料 選取2017年10月—2018年10月上海市浦東醫(yī)院收治的ACO患者92例，均符合《哮喘-慢阻肺重疊綜合征指南》中的ACO診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組和試驗組，每組46例。對照組患者中男34例，女12例；年齡40～72歲，平均年齡（51.1±8.7）歲；病程2～11年，平均病程（5.6±1.3）年；臨床癥狀：咳嗽40例，咳痰36例，喘息38例，呼吸困難34例，胸悶29例。試驗組患者中男33例，女13例；年齡42～71歲，平均年齡（50.2±8.2）歲；病程3～10年，平均病程（5.2±1.0）年；臨床癥狀：咳嗽42例，咳痰33例，喘息36例，呼吸困難32例，胸悶26例。兩組患者性別（χ2=0.051）、年齡（t=0.316）、病程（t=0.203）及咳嗽（χ2=0.113）、咳痰（χ2=0.522）、喘息（χ2=0.284）、呼吸困難（χ2=0.214）、胸悶（χ2=0.407）發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)上海市浦東醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬對本研究知情同意。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 對照組患者給予常規(guī)對癥治療，包括減少運(yùn)動負(fù)荷、氧氣治療；鹽酸氨溴索片（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20030360）口服，30 mg/次，3次/d；噻托溴銨干粉霧劑（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20060454）吸入，18 μg/次，1次/d；沙美特羅替卡松粉吸入劑（法國葛蘭素威康制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20150324）吸入，50 μg/次，2次/d；布地奈德粉霧劑（上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20080316）吸入，200 μg/次，2次/d；多索茶堿注射液（常州蘭陵制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20103810）0.2 g+25%葡萄糖溶液40 ml靜脈滴注，2次/d，靜脈滴注時間應(yīng)＞20 min且兩次靜脈滴注間隔時間應(yīng)＞12 h。

1.3.2 試驗組 試驗組患者在對照組基礎(chǔ)上給予孟魯司特鈉片（杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20130047）輔助治療，10 mg/次，1次/d，睡前口服。4周為1個療程，兩組患者均連續(xù)治療2個療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 比較兩組患者治療后臨床療效，臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)［9］：臨床癥狀、體征基本消失，1周內(nèi)未發(fā)生哮喘，肺功能明顯改善為顯效；臨床癥狀、體征及肺功能明顯好轉(zhuǎn)，1周內(nèi)哮喘發(fā)作次數(shù)減少1/2為有效；臨床癥狀、體征、肺功能及哮喘發(fā)作次數(shù)均無變化甚至出現(xiàn)加重為無效。

1.4.2 疾病控制 比較兩組患者治療前后慢性阻塞性肺疾病評估測試（CAT）和哮喘控制測試（ACT）［3］。CAT共8個問題，總分40分，每個問題分為0～5級且對應(yīng)分?jǐn)?shù)為0～5分，＜10分表示輕微影響，10～20分表示中等影響，21～30分表示嚴(yán)重影響，＞30分表示非常嚴(yán)重影響。ACT共5個問題，總分25分，＜20分表示未得到控制，20～24分表示控制良好但未完全控制，25分表示完全控制。

1.4.3 肺功能指標(biāo) 由專業(yè)人員采用德國SPIROSTIK肺功能儀測量兩組患者治療前后早晨9:00～12:00第一秒用力呼氣容積（FEV1）、第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）、一氧化碳彌散量（DLCO）、呼出氣一氧化氮濃度（FeNO）。

1.4.4 炎性因子 兩組患者分別于治療前后抽取清晨空腹靜脈血10 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），分離血清并置于-80 ℃環(huán)境保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測白介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α），嚴(yán)格按照試劑盒（購自上海廣銳生物科技有限公司）說明書進(jìn)行操作。

1.4.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 試驗組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.424，P=0.015，見表1）。

表1 兩組患者臨床療效比較（例）Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 CAT及ACT評分 治療前兩組患者CAT評分和ACT評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后試驗組患者CAT評分低于對照組，ACT評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者治療前后CAT評分和ACT評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of CAT score and ACT score between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后CAT評分和ACT評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of CAT score and ACT score between the two groups before and after treatment

注：CAT=慢性阻塞性肺疾病評估測試，ACT=哮喘控制測試

組別 例數(shù) CAT評分 ACT評分治療前 治療后 治療前 治療后對照組 46 25.12±3.14 20.26±2.34 13.06±2.35 19.33±2.85試驗組 46 24.48±2.98 15.52±1.82 12.95±2.24 24.57±3.03 t值 1.003 10.845 0.230 9.852 P值 0.319 ＜0.01 0.819 ＜0.01

2.3 肺功能指標(biāo) 治療前兩組患者FEV1、FEV1/FVC、DLCO、FeNO比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后試驗組患者FEV1、DLCO大于對照組，F(xiàn)EV1/FVC高于對照組，F(xiàn)eNO低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of index of pulmonary function between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of index of pulmonary function between the two groups before and after treatment

注：FEV1=第一秒用力呼氣容積，F(xiàn)EV1/FVC=第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值，DLCO=一氧化碳彌散量，F(xiàn)eNO=呼出氣一氧化氮濃度

FEV1（L） FEV1/FVC（%） DLCO（ml·min-1·mm Hg-1） FeNO（ppb）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 46 1.29±0.23 1.55±0.34 48.03±5.71 51.74±7.12 22.17±2.69 24.59±2.92 31.14±3.36 25.39±2.87試驗組 46 1.35±0.27 1.82±0.54 47.52±5.58 60.62±7.35 21.95±2.35 27.41±3.02 30.12±3.25 20.21±2.54 t值 1.147 2.870 0.433 5.886 0.418 4.553 1.480 9.167 P值 0.254 0.005 0.666 ＜0.01 0.677 ＜0.01 0.142 ＜0.01組別 例數(shù)

2.4 炎性因子 治療前兩組患者血清IL-6、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后試驗組患者血清IL-6、TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表4 兩組患者治療前后炎性因子比較（±s，μg/L）Table 4 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后炎性因子比較（±s，μg/L）Table 4 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α

組別 例數(shù) IL-6 TNF-α治療前 治療后 治療前 治療后對照組 46 39.83±4.96 20.24±2.12 48.09±5.13 26.71±2.94試驗組 46 40.05±5.32 12.36±1.68 47.72±5.08 18.33±2.07 t值 0.205 19.758 0.348 15.807 P值 0.838 ＜0.01 0.729 ＜0.01

2.5 不良反應(yīng) 治療期間，對照組患者出現(xiàn)胃腸道不適2例、皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.5%；試驗組患者出現(xiàn)胃腸道不適1例、皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.3%。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.000，P＞0.05）?；颊甙Y狀均較輕，給予對癥治療后不良反應(yīng)均消失。

3 討論

ACO指以持續(xù)性氣流受限為主要特征，同時具備部分哮喘和COPD特征的氣道慢性炎性疾?。?0］，其發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜且仍未完全明確，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其可能與氣道結(jié)構(gòu)破壞和重塑、氣道炎性反應(yīng)或氣道高反應(yīng)性導(dǎo)致肺功能損傷有關(guān)，且遺傳、吸煙史、年齡等均為ACO主要發(fā)病原因［11-12］。

糖皮質(zhì)激素是臨床控制氣道炎性反應(yīng)最有效藥物，其作用機(jī)制主要如下：糖皮質(zhì)激素進(jìn)入機(jī)體后與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合成激素-受體復(fù)合物，通過影響細(xì)胞核內(nèi)核酸的轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮抗炎作用；此外，有研究發(fā)現(xiàn)，胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子（TARC）在哮喘患者氣道上皮細(xì)胞呈高表達(dá)，而糖皮質(zhì)激素能夠完全抑制TARC在氣道上皮細(xì)胞的表達(dá)，有利于減少藥物使用，且安全性較高［13］。長效支氣管舒張劑包括β2受體激動劑、抗膽堿藥物和磷酸二酯酶抑制劑，其中噻托溴銨屬于抗膽堿藥物，對M1、M3受體具有高選擇性作用，可通過阻止乙酰膽堿與M3受體相結(jié)合而抑制乙酰膽堿釋放，促進(jìn)環(huán)鳥苷酸水平升高，進(jìn)而發(fā)揮支氣管擴(kuò)張作用［14］。沙美特羅替卡松屬于長效β2受體激動劑，具有改善氣道阻塞、擴(kuò)張支氣管平滑肌等作用，此外還能降低IL-6、TNF-α等氣道炎性因子水平［15］。多索茶堿屬于磷酸二酯酶抑制劑，為甲基嘌呤類藥物，能夠促進(jìn)內(nèi)源性腎上腺素和去甲腎上腺素釋放，抑制腺嘌呤對呼吸道產(chǎn)生的收縮，同時可通過保護(hù)肥大細(xì)胞及抑制炎性遞質(zhì)釋放而達(dá)到擴(kuò)張支氣管、抗炎等效果［16］。近年來，LT受體拮抗劑在哮喘、COPD治療中逐漸受到臨床重視，孟魯司特鈉為其代表性藥物之一。本研究采用孟魯司特鈉輔助治療ACO患者結(jié)果顯示，試驗組患者臨床療效優(yōu)于對照組，治療后試驗組患者CAT評分、FeNO低于對照組，F(xiàn)EV1、DLCO大于對照組，ACT評分、FEV1/FVC高于對照組，說明孟魯司特鈉輔助治療ACO患者的臨床療效確切，能有效控制患者疾病，改善患者肺功能，分析其可能為糖皮質(zhì)激素、長效支氣管舒張劑及孟魯司特鈉具有協(xié)同效應(yīng)，可通過不同機(jī)制作用于ACO的各病理環(huán)節(jié)，進(jìn)而提高患者臨床療效及改善其肺功能。

IL-6由T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞或上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，能夠刺激并促進(jìn)參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞增殖、分化并提高其功能。TNF-α能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏附至內(nèi)皮細(xì)胞，刺激機(jī)體局部炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，治療后試驗組患者血清IL-6、TNF-α水平低于對照組，提示孟魯司特鈉輔助治療可有效降低ACO患者炎性因子水平，分析其原因可能是孟魯司特鈉能夠降低LT誘導(dǎo)的黏附分子MAC-1表達(dá)及氣道嗜酸粒細(xì)胞游走遷移，抑制白三烯D4（LTD4）引發(fā)的嗜酸粒細(xì)胞增殖、活化，減少氣道嗜酸粒細(xì)胞浸潤，并抑制由EOS浸潤、杯狀細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞增殖和纖維化引發(fā)的氣道重塑，進(jìn)而降低炎性遞質(zhì)釋放［17］。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，提示孟魯司特鈉未增加ACO患者的不良反應(yīng)。

綜上所述，孟魯司特鈉輔助治療ACO患者的臨床療效確切，可有效控制患者病情，改善患者肺功能，減輕患者炎性反應(yīng)，且安全性較高，有一定臨床推廣應(yīng)用價值；但本研究為單中心研究、樣本量較小，孟魯司特鈉輔助治療對ACO患者的長期影響及具體作用機(jī)制等仍有待大樣本量、多中心聯(lián)合研究進(jìn)一步證實。