何 巍，穆曉東

（沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院呼吸科，遼寧 沈陽 110024）

肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 （Pulmonary neuroendocrine tumor，pNET）占肺原發(fā)腫瘤的四分之一，不同病理類型的肺腫瘤生物學(xué)特點不同，治療方法和預(yù)后也存在差異，因此明確病理類型對pNET 的治療至關(guān)重要。根據(jù)WHO 分類，pNET 主要包括小細(xì)胞肺癌、大細(xì)胞肺癌、典型類癌和非典型類癌[1]。本文主要研究非小細(xì)胞肺癌pNET。18 氟代脫氧葡萄糖 （18Ffluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET/CT 根 據(jù)18F-FDG的攝取情況即標(biāo)準(zhǔn)化攝取值 （Standardized uptake value，SUV），可以半定量地反映腫瘤細(xì)胞代謝水平，在肺癌的診斷、分期及預(yù)后等方面具有較高的價值[2-4]。大細(xì)胞肺癌與類癌的發(fā)病率較低（分別占肺癌的3%和1%～2%[5]），因此有關(guān)18F-FDG PET/CT在這類肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的研究較少，且肺類癌惡性程度低，分化程度較小細(xì)胞肺癌和大細(xì)胞肺癌好，臨床表現(xiàn)無特異性，誤診率高，在之前的研究中有關(guān)類癌的18F-FDG 攝取具有爭論，因此選擇正確的評估方法是18F-FDG PET/CT 評價類癌的關(guān)鍵。Ki-67 指數(shù)作為細(xì)胞增殖指數(shù)，可以反應(yīng)細(xì)胞增殖情況，可能與葡萄糖代謝有關(guān)。本研究旨在探討18FFDG PET/CT 代謝參數(shù)最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）在非小細(xì)胞肺癌pNET 診斷中的價值，及其與Ki-67 指數(shù)的相關(guān)性，確定診斷界值，提高非小細(xì)胞肺癌pNET 診斷的準(zhǔn)確性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008 年1 月—2018 年12 月于我院接受胸部手術(shù)的所有非小細(xì)胞肺癌pNET 患者，共27 例，年齡23～77 歲，平均（58.8±13.2）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理證實為非小細(xì)胞肺癌pNET；手術(shù)前6周內(nèi)接受18F-FDG PET/CT 檢查，在此前未接受任何治療（放療、化療及手術(shù)治療）。

根據(jù)手術(shù)結(jié)果，分為大細(xì)胞肺癌組（16 例）和類癌組（11 例）。其中類癌組又分為典型類癌組（6 例）和非典型類癌組（5 例），診斷依據(jù)為第4 版WHO 分類[6]。記錄患者原發(fā)灶Ki-67 指數(shù)及淋巴結(jié)受累情況，根據(jù)有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移將所有病例分為有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（14 例）和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（13 例）。根據(jù)第7版TNM 分類對患者進行分期[7]。

1.2 儀器與方法

采用GE Discovery Elite PET/CT 掃描儀，18FFDG 由GE Mini Trace 回旋加速器生產(chǎn)并通過自動合成模塊合成，放射化學(xué)純度大于99%。檢查前患者禁食6 h 以上，控制血糖低于11.1 mmol/L；根據(jù)患者體質(zhì)量于平靜狀態(tài)下經(jīng)肘注射18F-FDG，注射劑量為3.7 MBq/kg，待患者靜臥1 h 后行常規(guī)PET/CT檢查。先進行CT 掃描，管電壓120 kV，自動管電流（15～180mA），管球旋轉(zhuǎn)速度0.8s/rot，掃描層厚3.3mm；隨后行PET 發(fā)射掃描，采用三維采集模式，采集8～9個床位，每個床位采集3 min。全身掃描范圍為雙側(cè)大腿根部以上至頭頂部。采用有序子集最大期望迭代法重建圖像，通過AW 4.6 工作站對圖像進行融合及后處理。

1.3 圖像分析

由一名具有18 年腹部影像診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)師和一名具有15 年核醫(yī)學(xué)影像診斷經(jīng)驗的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師進行獨立閱片，意見不一致時協(xié)商解決。采用PET VCAR 軟件自動選擇整個腫瘤區(qū)域作為感興趣容積（Volume of interesting，VOI），測量原發(fā)灶SUVmax，測量腫瘤最大直徑。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

用Shapiro-Wilks 檢驗對計量資料SUVmax、Ki-67 指數(shù)及腫瘤最大直徑進行正態(tài)性檢驗。數(shù)據(jù)均不符合正態(tài)分布，故大細(xì)胞肺癌組與類癌組、典型類癌組與非典型類癌組，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。采用受試者操作特性曲線（Receiver operating characteristics，ROC）分析各參數(shù)的診斷效能，并確定最佳閾值。SUVmax 與Ki-67 指數(shù)、腫瘤最大直徑、腫瘤分期之間的相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)分析。Spearman 相關(guān)系數(shù)的絕對值在0.8～1.0，表示變量間極強相關(guān)；在0.6～0.8 表示強相關(guān)；在0.4～0.6 表示中等程度相關(guān)；在0.2～0.4 表示弱相關(guān)；在0.0～0.2表示極弱相關(guān)或無相關(guān)。P＜0.05 為有統(tǒng)計學(xué)意義。ROC 曲線分析使用MedCalc 15.2.0 軟件包進行分析，Shapiro-Wilk 檢 驗、Mann-Whitney U 檢 驗 及Speraman 相關(guān)分析使用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件包進行分析。

2 結(jié)果

本研究入組患者共27 例，大細(xì)胞肺癌16 例（59%），典型類癌6 例 （22%），非典型類癌5 例（19%），患者平均年齡為（58.8±13.2）歲，腫瘤平均最大直徑為34.9 mm，有14 例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。TNM分期Ⅰa 期3 例（11%），Ⅰb 期5 例（19%），Ⅱa 期4例（15%），Ⅲa 期2 例（7%），Ⅲb 期7 例（26%），Ⅳ期6 例（22%）。

全部患者的平均SUVmax 為11.3±8.6，大細(xì)胞肺癌組平均SUVmax 為15.1，非典型類癌組平均SUVmax 為7.3，典型類癌組平均SUVmax 為4.5，僅有1 例18F-FDG PET/CT 表現(xiàn)為陰性 （SUVmax＜2）（圖1）。全部患者的平均Ki-67 指數(shù)為 （42.4±34.5）%，其中大細(xì)胞肺癌組為66.2%，非典型類癌組為13.6%，典型類癌組為3%。

Mann-Whitney U 檢驗結(jié)果顯示，分化程度較低的大細(xì)胞肺癌組SUVmax 顯著高于分化程度較高的類癌組SUVmax，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001）。鑒別類癌與大細(xì)胞肺癌的SUVmax 最佳診斷界值為7.1，曲線下面積（Area under curve，AUC）為0.794（P=0.001），敏感度為69.23%，特異度為78.57%（圖2）。大細(xì)胞肺癌組與類癌組Ki-67 指數(shù)比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），鑒別類癌與大細(xì)胞肺癌的Ki-67 指數(shù)最佳診斷界值為10%，AUC 為0.86，敏感度為76.92%，特異度為100%（圖2）。典型類癌組與非典型類癌組的SUVmax 及Ki-67 指數(shù)間均無統(tǒng)計學(xué)差異。

全部入組患者SUVmax 與Ki-67 （R=0.665，P＜0.001）及腫瘤最大直徑（R=0.726，P＜0.001）相關(guān)；SUVmax 與腫瘤分期不相關(guān)。

有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的SUVmax差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1a～1c 分別為大細(xì)胞肺癌（圖1a）、非典型類癌（圖1b）、典型類癌（圖1c）的PET/CT 圖像。Figure 1a～1c.PET/CT images of large cell neuroendocrine lung carcinoma(Figure 1a)，atypical carcinoid(Figure 1b) and typical carcinoid(Figure 1c)，respectively.

圖2 SUVmax 及Ki-67 鑒別大細(xì)胞肺癌與類癌的ROC 曲線。Figure 2.ROC curves of SUVmax and Ki-67 in differentiating large cell neuroendocrine lung carcinoma from carcinoid.

3 討論

pNET 起源于支氣管黏膜的Kulchitzky 細(xì)胞，具有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的形態(tài)學(xué)特征，主要包括小細(xì)胞肺癌、大細(xì)胞肺癌、典型類癌及非典型類癌。這組腫瘤具有非常大的異質(zhì)性，其治療方案與預(yù)后十分不同，因此能夠準(zhǔn)確診斷腫瘤類型、選擇合適治療方案的檢查方法十分重要。有研究報道了18F-FDG PET/CT 作為一種無創(chuàng)性檢查方法在pNET 診斷中的價值，但尚未作為常規(guī)檢查[8]。本研究通過探討18FFDG PET/CT 代謝參數(shù)SUVmax 在非小細(xì)胞肺癌pNET 診斷中的價值，及其與Ki-67 指數(shù)的相關(guān)性，確定診斷界值，提高非小細(xì)胞肺癌pNET 診斷的準(zhǔn)確性。

3.1 大細(xì)胞肺癌與類癌

本研究結(jié)果表明，分化程度較低的大細(xì)胞肺癌SUVmax 顯著高于分化程度較高的類癌，分別為15.1 和5.8。與大細(xì)胞肺癌相比，類癌的分化程度較好，侵襲性較小，大細(xì)胞肺癌的5 年生存率為22%～50%，而類癌的5 年生存率為44%～90%[9]。此外，大細(xì)胞肺癌與類癌的Ki-67 指數(shù)之間存在顯著差異，類癌的Ki-67 指數(shù)較低，在本研究中，除了1 例非典型類癌腫瘤的Ki-67 指數(shù)為40%外，其余類癌的Ki-67 指數(shù)均為低表達（1%～10%），Ki-67 指數(shù)反映了腫瘤的增殖情況，這一結(jié)果說明類癌的惡性程度較低，細(xì)胞代謝水平較低，這與18F-FDG PET/CT 的表現(xiàn)相一致。最近發(fā)表的一項研究中[10]，納入了55例pNET 的患者，包括大細(xì)胞肺癌35 例，類癌20例，研究表明大細(xì)胞肺癌患者的SUVmax 顯著高于類癌患者，這與我們的研究結(jié)果相一致。

3.2 非典型類癌與典型類癌

本研究中非典型類癌與類癌的SUVmax 及Ki-67 指數(shù)間均無統(tǒng)計學(xué)差異，但由于患者數(shù)量較少，結(jié)果可能存在偏差。典型類癌被認(rèn)為是低級別腫瘤，生物學(xué)表現(xiàn)惰性，而非典型類癌被認(rèn)為是中級別腫瘤，侵襲性更強[11]。典型類癌的5 年生存率為90%，非典型類癌的5 年生存率為44%～87%[9]。Moore 等[12]的研究納入了29 例肺類癌患者，包括23 例典型類癌和6 例不典型類癌，結(jié)果表明不典型類癌患者的SUVmax 顯著高于典型類癌，分別為8.1 和2.7。Uhlen 等[11]的研究中，不典型類癌與典型類癌SUVmax 間無統(tǒng)計學(xué)差異。因此，18F-FDG PET/CT 在非典型類癌和典型類癌鑒別中的價值還存在爭議，需要更大的樣本量來驗證。

3.3 SUVmax 診斷界值

我們的研究結(jié)果表示，鑒別類癌與大細(xì)胞肺癌的SUVmax 最佳診斷界值為7.1，Ki-67 指數(shù)最佳診斷界值為10%，對于小于該診斷界值的陽性病變，應(yīng)考慮其為類癌的可能性，避免漏診。Bromińska 等[10]的研究結(jié)果顯示鑒別大細(xì)胞肺癌與類癌的SUVmax最佳診斷界值為6.3，與我們的結(jié)果接近。此外，與之前研究相反[13-14]，我們證實了18F-FDG PET/CT 在pNET 中的高敏感度（96%）。本研究采用2.0 為SUVmax 的診斷界值，來確定肺部病變的18F-FDG PET/CT 陽性率。SUVmax 的診斷界值存在爭議，因其受到許多生物和技術(shù)因素的影響，許多作者使用2.5 作為診斷界值來鑒別肺結(jié)節(jié)，Lococo 等[15]建議將其降至1.5，以減少假陰性病例。然而，這種評價方法可能會導(dǎo)致更多的假陽性結(jié)果和過度治療。類癌在CT 上通常表現(xiàn)為孤立結(jié)節(jié)或邊界清楚的腫塊[5]，在低劑量CT 篩查中，40%～60%的患者發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)，肺結(jié)節(jié)的鑒別診斷包括一系列良性病變，如非特異性肉芽腫、特異性肉芽腫、錯構(gòu)瘤等[16]，許多炎性（結(jié)節(jié)病或類風(fēng)濕結(jié)節(jié)） 或感染性病變（真菌或分支桿菌感染）也可能在18F-FDG PET/CT 中表現(xiàn)為陽性[17]。因此，根據(jù)我們的研究結(jié)果，使用2.0 作為SUVmax 陽性診斷界值較為準(zhǔn)確。

3.4 相關(guān)性分析

本研究結(jié)果表明SUVmax 與Ki-67 具有較強的相關(guān)性（R=0.665），SUVmax 越大，Ki-67 指數(shù)越高，SUVmax 表現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞對18F-FDG 的攝取能力，即半定量反映了細(xì)胞的代謝水平，Ki-67 指數(shù)是反映細(xì)胞增殖的精確指標(biāo)，Ki-67 指數(shù)越大，說明腫瘤惡性程度越高[18]。在我們的研究中10 例的分化良好的類癌患者Ki-67 低表達（1%～10%），這些患者中有9 例SUVmax＜7.1（低分化腫瘤與高分化腫瘤診斷界值）。16 例大細(xì)胞肺癌患者的Ki-67 指數(shù)均高表達（＞20%），13 例患者SUVmax＞7.1。進一步說明了18F-FDG PET/CT 在pNET 診斷中的價值。

在本研究中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者的SUVmax 之間無統(tǒng)計學(xué)差異，且腫瘤SUVmax 與腫瘤分期不相關(guān)，因此我們并不能得出原發(fā)灶高SUVmax 是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或其他器官受累的危險因素的結(jié)論，這可能與我們的樣本量較小有關(guān)。

本研究的局限性：由于這組疾病的發(fā)病率較低，入組患者的數(shù)量較少，可能會導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差，如果能夠進行多中心研究的實驗設(shè)計，則能克服這一局限性。本研究未納入其他病理類型的肺癌，故得出的類癌診斷界值存在局限性。此外，我們未對患者進行隨訪，進行生存分析，無法評估預(yù)后。

綜上所述，18F-FDG PET/CT 可以鑒別大細(xì)胞肺癌與類癌，而無法鑒別非典型類癌與典型類癌，使用2.0 作為SUVmax 陽性診斷界值準(zhǔn)確性較高，對于SUVmax 小于7.1 的陽性病變，應(yīng)考慮其為類癌的可能性，幫助患者選擇更合適的治療方式。