陳楚敏，謝佳芯，冼麗檸 ，曹艷紅，眭道順

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405)

口瘡，又有名“口瘍”“口糜”“口疳”“口舌生瘡”等歷史記載[1]，以唇內(nèi)、口腔肌膜出現(xiàn)灰白色潰瘍，周圍紅暈，局部灼熱疼痛為臨床表現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱之為“口腔潰瘍”。首次記載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，為臨床常見(jiàn)病，一年四季皆可發(fā)病，并呈反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。復(fù)發(fā)性口瘡在人群中的發(fā)病率占20%以上[2]。口瘡發(fā)病原因尚未明確，可能與感染、遺傳、免疫、內(nèi)分泌、精神因素等有關(guān)。口瘡的治療需內(nèi)治法和外治法相結(jié)合。臨床上，單純用西醫(yī)療效不佳，中醫(yī)藥在治療口瘡上積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，取得良好的療效。

縱覽歷代醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)，對(duì)瘡瘍的辨治積累了許多行之有效的方劑，其中有的被研制為中藥成方制劑廣為使用。本文對(duì)目前治療口瘡的成方制劑的功能主治、組方用藥規(guī)律及核心組合進(jìn)行挖掘分析及探討，以期為臨床辨證使用及研發(fā)治療瘡瘍的新方新藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集 收集國(guó)家藥典委員會(huì)主編的《中藥成方制劑》[3]和2015年版《中國(guó)藥典》[4]一部的成方制劑與單味制劑的藥品說(shuō)明書(shū)中，功能主治中含有“口瘡（口舌生瘡、口鼻生瘡）”“口腔潰瘍”“口角炎”“口瘍”“口糜”“口疳”等字樣的用于治療口瘡的成方制劑。

1.2 數(shù)據(jù)整理 ①將每種成方制劑藥品說(shuō)明書(shū)中的處方、劑型、功能與主治錄入Microsoft Excel；②按2015年版《中國(guó)藥典》中“藥材與飲片”一章對(duì)中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一及規(guī)范，如化橘紅、化州桔紅統(tǒng)稱為化橘紅；③處方中涉及到藏藥、苗藥或中藥為同種藥材但名稱不同的，按中藥的名稱統(tǒng)一錄入，如西河柳為檉柳，山奈為沙姜等；④規(guī)范后的處方，由雙人錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”系統(tǒng)（V2.5），并由第3人進(jìn)行2次審核與數(shù)據(jù)校對(duì)，以確保數(shù)據(jù)真實(shí)、嚴(yán)謹(jǐn)。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘 運(yùn)用Microsoft Excel，對(duì)成方制劑給藥方式、劑型進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)；運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V2.5（由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所中藥新藥設(shè)計(jì)課題組提供）“臨床采集系統(tǒng)”，錄入治療口瘡的成方制劑的名稱、藥物處方等信息，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。運(yùn)用“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”模塊進(jìn)行藥物四氣、五味、歸經(jīng)及主治中醫(yī)證候統(tǒng)計(jì)；“數(shù)據(jù)分析”模塊中“組方分析”的功能，其中“頻次統(tǒng)計(jì)”運(yùn)用Apriori算法及關(guān)聯(lián)規(guī)則對(duì)藥物頻次、處方核心組合進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；“組方規(guī)律”采用熵聚類算法統(tǒng)計(jì)2～3味不同成分間的關(guān)聯(lián)系數(shù)；“新方分析”根據(jù)無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類法和改進(jìn)互信息法提取內(nèi)在核心組合和新方組合。

2 結(jié)果

2.1 劑型及藥物構(gòu)成 挖掘得出86種成方制劑及其處方，以丸劑、散劑、片劑等多見(jiàn)，包含藥物148味，使用頻次較高為冰片、甘草、大黃、黃芩等；藥物四氣五味以寒、苦為主，主要?dú)w肺胃心脾經(jīng)；治療證型較多為熱毒熾盛證、熱毒攻喉證、肺胃熱盛證等。見(jiàn)表1、表 2、表 3、表 4。

2.2 中藥配伍及核心規(guī)則 根據(jù)Apriori算法，支持度較低時(shí)能全面展示藥物的使用情況。本研究將支持度分別設(shè)置為10%（表示該藥物組合出現(xiàn)的頻次至少占方劑總數(shù)的10%），即支持個(gè)數(shù)為10，置信度為1（“A→B”表示當(dāng)A藥物出現(xiàn)，B藥物出現(xiàn)的概率至少為100%）[5]。提取出核心成分組合437個(gè)，取前20個(gè)，按出現(xiàn)頻度由高到低排序依次為“黃芩-大黃”“黃連-甘草”“黃芩-甘草”等，見(jiàn)表5；藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則161條，取前20條，按置信度由高到低排序依次為“硼砂→冰片”“防風(fēng)→黃芩”“赤芍→黃連”等，見(jiàn)表6。為更加形象、直觀地了解藥物核心組合形式，根據(jù)支持度20%、25%分別繪制藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖，見(jiàn)圖 1、圖 2。

表1 治療口瘡的86個(gè)成方制劑給藥分類及劑型分布

表2 治療口瘡的86個(gè)成方制劑主治證候分布（頻次≥4）

表3 治療口瘡的86個(gè)成方制劑的藥物分布（頻次≥11）

表4 治療口瘡的86個(gè)成方制劑的藥物性味及歸經(jīng)分布

表5 治療口瘡的86個(gè)成方制劑的常用藥物組合（前20）

表6 治療口瘡的86個(gè)成方制劑的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度100%，前20）

圖1 支持度20%的藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖

圖2 支持度25%的藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.3 新方組合 依據(jù)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)既往多次調(diào)試的結(jié)果，相關(guān)度為8，懲罰度為2的結(jié)果較為符合臨床實(shí)際[5]。故本研究設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2進(jìn)行層次聚類分析，衍化出新方組合4首，見(jiàn)表7。同時(shí)繪制其直觀網(wǎng)絡(luò)展示圖，以全面直觀的方式展示其所蘊(yùn)含的藥物間隱性規(guī)律，見(jiàn)圖3。

圖3 相關(guān)度8懲罰度2的新方組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

表7 治療口瘡的86個(gè)成方制劑的新方組合

3 討論

3.1 治療口瘡的劑型分析 由數(shù)據(jù)挖掘可知，治療口瘡中成藥內(nèi)服劑型以丸劑最多，外用劑型以氣霧劑、噴霧劑最多。作為中醫(yī)藥傳統(tǒng)劑型之一的丸劑，其歷史來(lái)源悠久，具有易攜、便服以及藥效遲緩但作用持久等特點(diǎn)[6]。治療口瘡的86個(gè)成方制劑用藥多苦寒，而苦寒易傷脾胃，丸劑則恰能緩和苦寒傷脾之藥性，免傷人體正氣[7]。由此，內(nèi)服以丸劑使用最多。作為外用劑型之一的氣霧劑、噴霧劑給藥方便，易于患者接受，使藥效直達(dá)局部患處，能夠在最短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮藥效[8]，為皮膚科外用藥物常用劑型[9]。

3.2 治療口瘡的證型、中藥性味及歸經(jīng)分析 由表2-4可知，治療口瘡的證型皆與火熱離不開(kāi)關(guān)系，其中以熱毒熾盛證和熱毒攻喉證為主，對(duì)應(yīng)所用藥物的四氣五味則以寒、苦為首?！端貑?wèn)》言：“諸痛癢瘡，皆屬于心（火）?！薄吧訇?yáng)之復(fù)，大熱將至，火氣內(nèi)發(fā)，上為口糜?！薄蹲C治準(zhǔn)繩》又言：“火熱助心為瘡。”由此可知，口瘡發(fā)病的主要原因在于“火”，與挖掘得出的證型相符合。火熱是口瘡共同的病理因素[10]。火熱之邪毒熾盛于體內(nèi)，攻沖于上，蒸灼口舌而致口瘡形成?，F(xiàn)代藥理研究表明，苦寒藥能綜合發(fā)揮殺菌、消炎、解熱鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜催眠等作用[11]。故根據(jù)“熱者寒之”的治則，治療口瘡的中藥的四氣五味以苦寒居多。

在藥物歸經(jīng)上，口瘡發(fā)病與多臟腑皆有聯(lián)系，其中與肺胃心脾關(guān)系最為緊密。從經(jīng)絡(luò)看，口鼻為肺胃之門(mén)戶；足陽(yáng)明胃經(jīng)“入上齒中，還出挾口環(huán)唇”；脾開(kāi)竅于口，“上行咽部，連舌本，散舌下”；心開(kāi)竅于舌，“脈絡(luò)脾，進(jìn)入上齒”；肝經(jīng)循喉嚨，環(huán)繞口唇；腎經(jīng)夾舌本。從部位看，舌尖屬心肺，舌中屬脾胃，舌邊緣屬肝膽，舌根屬腎，腮、頰、齒齦屬胃[12]?？梢?jiàn)，五臟六腑功能失調(diào)皆可致口瘡生成，與肺心脾胃關(guān)系更為密切[13]。

3.3 治療口瘡的高頻中藥與藥物組合分析 由表3可得，治療口瘡的高頻中藥以清熱類占主導(dǎo)，這與口瘡的病因和證型相一致?，F(xiàn)代藥理研究證明，清熱藥具有解熱、鎮(zhèn)靜、抗炎、抗菌、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等作用[14]。使用頻次最高的中藥冰片，可清熱止痛，外治用于瘡瘍腫痛、潰后不斂等[15]；甘草可瀉火解毒，緩急定痛，亦可補(bǔ)中益氣，緩和藥性[16]；大黃可清熱瀉火解毒，可活血破瘀，為治療實(shí)火型口腔潰瘍的最佳藥物[17]。

治療口瘡的86個(gè)成方制劑的常用藥物組合包括“黃芩-大黃”“黃連-甘草”“黃芩-甘草”等，多為常用藥物的配伍組合，具有清熱瀉火、解毒斂瘡等功效。頻率最高的組合“黃芩-大黃”為方劑中的經(jīng)典藥對(duì)，兩者合用可瀉火解毒，多用于熱毒證的治療[18]。“黃芩-大黃-桔?！苯M合中，再添桔梗一藥引藥上行，增強(qiáng)清熱瀉火之功。有研究表明，桔?？稍鰪?qiáng)某些清熱解毒藥對(duì)呼吸系統(tǒng)的抗炎作用[19]。作為“舟楫之劑”，桔梗使藥物直趨患處，提高療效[20]。

3.4 治療口瘡的新方組合分析 根據(jù)由復(fù)雜熵聚類得出的表7，可得出4個(gè)治療口瘡的新方。4個(gè)新方多由高頻中藥組成，皆具清熱活血之效。新方1清熱而不傷津，兼具活血止痛、收斂生肌的作用，共奏清熱活血、收斂止痛之效；新方2具有清熱、活血、斂瘡、利竅的作用；新方3由清熱瀉火、清熱解毒、清熱涼血藥組成，清熱之效力強(qiáng)，適用于熱毒熾盛證、熱毒攻喉證之口瘡。新方4與新方3組成藥物相似，但在清熱解毒的基礎(chǔ)上更重祛風(fēng)，共同發(fā)揮清熱解毒、祛風(fēng)透邪之效。4個(gè)新方與臨床實(shí)際相符，新方1適用于火熱之邪熾盛體內(nèi)，日久傷津而出現(xiàn)口舌干燥等證候表現(xiàn)，新方3對(duì)熱毒熾盛證之口瘡療效佳，新方4可用于風(fēng)熱壅盛證之口瘡。由此，可為臨床應(yīng)用與新藥研發(fā)等提供新思路。

4 小結(jié)

通過(guò)基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的數(shù)據(jù)挖掘方法，探討《中藥成方制劑》《中國(guó)藥典》的成方制劑，可知治療口瘡的成方制劑以丸劑、散劑等劑型多見(jiàn)，所治療證型多為熱毒熾盛證、熱毒攻喉證等，用藥多苦寒，以歸肺胃心脾經(jīng)為主，包括冰片、甘草、大黃、黃芩等常用藥，可得出“黃芩-大黃”“珍珠-川貝母-燈心草-天花粉-沒(méi)藥”等核心及新方組合，為臨床辨證用藥提供參考，為治療口瘡的成方應(yīng)用和新藥研發(fā)提供思路。