秦 霖，龐 龍，歐 揚(yáng)，羅保華，羅艷華

（廣東省中醫(yī)院 眼科，廣東 廣州 510120）

濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet age-related macular degeneration，wAMD）是中老年人中常見(jiàn)的致盲性眼病[1-3]，其特征是視網(wǎng)膜黃斑部退行性變并伴有脈絡(luò)膜新生血管生成。玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物是其一線治療方案，但有較多局限性。中醫(yī)藥聯(lián)合抗VEGF藥是治療wAMD的重要手段和最具前景的發(fā)展方向。前期研究表明，明目消朦片治療眼底新生血管疾病有確切臨床療效[4-5]，本研究探討明目消朦片聯(lián)合抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療wAMD的臨床療效及作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2017年1月～2018年6月符合納入標(biāo)準(zhǔn)的廣東省中醫(yī)院住院患者80人。其中男性45例，女性35例，年齡50～75（65.97±5.85）歲。隨機(jī)分成治療組及對(duì)照組，各40例/組。各組間年齡、性別、基線視力比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 符合濕性年齡相關(guān)性黃斑病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)；② 年齡50～75歲；③ 視力＜0.6。④ 符合氣陰兩虛，痰瘀互結(jié)證患者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 干性AMD患者；② 長(zhǎng)期服用其它有關(guān)治療藥物或參加其他藥物臨床試驗(yàn)的患者；③ 既往曾患其他黃斑病變，現(xiàn)眼底檢查難與wAMD作明確區(qū)分的患者；④ 合并高度近視、白內(nèi)障、視神經(jīng)疾病等影響療效判斷的患者；⑤ 合并有呼吸循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病患者；⑥精神疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 分組治療方案 治療組：明目消朦片+玻璃體腔注射雷珠單抗治療。玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗注射液（商品名：諾適得/Lucentis，廠家：Novartis Pharma Schweiz AG）0.5 mg，每月注射一次，連續(xù)治療3個(gè)月。口服明目消朦片，每次4片，一日3次，12周為一療程。對(duì)照組：玻璃體腔注射雷珠單抗（方法同前）。

1.2.2 治療藥物及療程 明目消朦片（粵藥制字：Z20080115）方解及功能、主治：明目消朦片是我院院內(nèi)制劑，由黨參、麥冬、五味子、法夏、竹茹、枳實(shí)、葛根、毛冬青等組成，具有益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)之功，臨床主要用于治療眼底視網(wǎng)膜疾病證屬氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)者，癥見(jiàn)視物昏花、目睛干澀、氣短懶言，眼底出血或滲出等。方中黨參、麥冬、五味子以益氣、養(yǎng)陰，法夏、竹茹、枳實(shí)以理氣化痰，毛冬青、田七則可活血通絡(luò)。

用法用量：每次4片，一日3次，12周為一療程。規(guī)格：60片/瓶。制劑工藝：消朦片為片劑，0.33 g內(nèi)容物/片（含有提取物0.3 g、輔料0.03 g，相當(dāng)于5.3 g原料藥/片）。

1.2.3 觀察指標(biāo) ① 視力：使用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表[6]檢查兩組患者治療前后的視力。② 視網(wǎng)膜黃斑區(qū)中心凹厚度（CMT）：采用光學(xué)相干斷層掃描（OCT）檢測(cè)兩組患者治療前后的視網(wǎng)膜黃斑區(qū)中心凹厚度。③ 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）：在治療前、后抽取兩組患者空腹外周靜脈血，使用ELISA法檢測(cè)血清VEGF（試劑盒購(gòu)自武漢華美生物工程有限公司）。④ Toll樣受體3（toll-like receptor 3，TLR3）mRNA、TLR4 mRNA的表達(dá)水平：采用Real-time PCR檢測(cè)外周血單核細(xì)胞TLR3 mRNA、TLR4 mRNA水平。⑤ 生存質(zhì)量：采用黃斑疾病生存質(zhì)量（macular disease dependent quality of life，MacDQoL）量表[7]評(píng)價(jià)兩組患者治療前后生存質(zhì)量的變化。⑥ 不良反應(yīng)：記錄兩組患者發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，連續(xù)性變量以為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分布正態(tài)性通過(guò)Kolmogorov-Smirnov試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，并使用t檢驗(yàn)對(duì)結(jié)果進(jìn)行比較，P＜0.05視為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前及治療3個(gè)月后視力及視網(wǎng)膜黃斑區(qū)中心凹厚度（CMT）變化比較

結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，兩組患者在治療前視力及CMT比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療3個(gè)月后視力均較本組治療前提高（P＜0.05），且治療組視力高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組治療3個(gè)月后CMT均較本組治療前降低（P＜0.05），且治療組低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組患者治療前及治療3個(gè)月后視力及CMT變化比較（n=40）

2.2 兩組患者治療前及治療3個(gè)月后VEGF及TLR3 mRNA、TLR4 mRNA表達(dá)水平比較

結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，兩組患者在治療前血清VEGF、TLR3 mRNA、TLR4 mRNA的表達(dá)水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療3個(gè)月后血清VEGF及TLR3 mRNA、TLR4 mRNA的表達(dá)水平均較前降低（P＜0.05），且治療組低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組患者治療前及治療3個(gè)月后血清VEGF及外周血單核細(xì)胞TLR3 mRNA、TLR4 mRNA表達(dá)水平比較 （n=40）

2.3 兩組患者治療前及治療3個(gè)月后生存質(zhì)量評(píng)分比較

結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn)，兩組患者在治療前生存質(zhì)量評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療3個(gè)月后生存質(zhì)量評(píng)分升高（P＜0.05），且治療組生存質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組患者治療前及治療3個(gè)月后生存質(zhì)量評(píng)分比較（n=40）

2.4 不良反應(yīng)

明目消朦片為純中藥制劑，有極少數(shù)患者口服后出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)，一般經(jīng)休息后可自行緩解。兩組患者治療期間均未與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

3 討論

年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是60歲以上人群嚴(yán)重視力喪失的主要原因之一。僅在美國(guó)，約有200萬(wàn)人患有晚期AMD，超過(guò)800萬(wàn)人患有中期AMD，且這些數(shù)字預(yù)計(jì)將在2020年增長(zhǎng)50 %[8]。由于脈絡(luò)膜新血管形成（CNV）的形成，與干性AMD相比，濕性AMD引起更嚴(yán)重的視敏度損失[9]。近年，人們對(duì)wAMD的治療做了大量研究工作，發(fā)現(xiàn)慢性炎癥及補(bǔ)體激活在其病變過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用[10-15]。

Toll樣受體（toll-like receptor，TLR）是模式識(shí)別受體的一類(lèi)，通過(guò)分別識(shí)別或感知不同的病原體和損傷相關(guān)分子模式，啟動(dòng)復(fù)雜的細(xì)胞級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的釋放，長(zhǎng)期炎癥反應(yīng)參與許多慢性年齡相關(guān)疾病[10]。而Toll樣受體當(dāng)中較為重要的TLR3及TLR4表達(dá)和眼底疾病密切相關(guān)[16-17]。人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞表達(dá)TLR3及TLR4激活后可引起一系列炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[18-20]。VEGF是脈絡(luò)膜新生血管形成最重要的促進(jìn)因子，研究發(fā)現(xiàn)在視網(wǎng)膜下新生血管的動(dòng)物模型中siRNA可由TLR3介導(dǎo)發(fā)揮抗VEGF作用[21-22]。另有研究表明，TLR4抑制劑可減弱炎癥和血管生成因子的表達(dá)，特別是IL-6，IL-8和VEGF，表明TLR4相關(guān)途徑可能是治療wAMD的潛在靶標(biāo)[23]。因此，TLR3、TLR4與wAMD的發(fā)病有密切關(guān)系。

基于上述研究，目前玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物已成為治療wAMD的一線治療方案，其有效性已得到臨床驗(yàn)證。然而，抗VEGF治療仍有較多局限性：為了維持視力需重復(fù)多次眼內(nèi)注射；除了可能存在藥物副作用和不良反應(yīng)等缺點(diǎn)外，還有發(fā)生局部或全身副作用的風(fēng)險(xiǎn)；此外，相當(dāng)一部分患者對(duì)抗VEGF治療敏感性差甚至無(wú)應(yīng)答。因此，中醫(yī)藥聯(lián)合抗VEGF藥是治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的重要手段和具有廣泛前景的發(fā)展方向。

中醫(yī)認(rèn)為wAMD屬于“視瞻昏渺”范疇，其作為增齡性疾病，與人的衰老直接相關(guān)，老年人脾腎虧虛，運(yùn)化、統(tǒng)攝、升清降濁之功減弱，久之水津輸布失常，痰濕內(nèi)聚，沉積脈管，陰津虧損，陰虛血熱，迫血妄行，血溢脈外，故目不能視，病情進(jìn)一步發(fā)展，形成wAMD。因此，對(duì)于wAMD的治療應(yīng)在扶正益氣養(yǎng)陰的基礎(chǔ)上，予利濕化痰、活血化瘀之品。我院制劑明目消朦片是名老中醫(yī)張梅芳教授總結(jié)的臨床經(jīng)驗(yàn)方，具有益氣養(yǎng)陰、袪痰活血通絡(luò)之功。

本研究結(jié)果表明，兩組患者經(jīng)治療后視力均較治療前改善，口服明目消朦片的治療組視力高于對(duì)照組（P＜0.05）。明目消朦片及雷珠單抗的聯(lián)合應(yīng)用體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)，有利于wAMD患者視功能的改善。與外周視野喪失不同，wAMD影響患者的中心視力，導(dǎo)致患者識(shí)人、別物、駕駛等重要日常生活能力的完全或部分喪失，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。普通生存質(zhì)量量表，如SF-36、EQ-5D等均未對(duì)視力損害在生存質(zhì)量的影響方面進(jìn)行評(píng)估，如用于wAMD患者，會(huì)高估患者的生存質(zhì)量。視功能評(píng)價(jià)量表，如NEIVFQ-25、 VF-14、 VF-14等，雖然某種程度上與生存質(zhì)量相關(guān)，但其本身是評(píng)估視功能的工具，并非專(zhuān)門(mén)針對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性生存質(zhì)量的特異性量表[24]。MacDQoL量表是評(píng)價(jià)黃斑疾病治療效果的有力工具，反映了黃斑區(qū)視力損害對(duì)患者生存質(zhì)量的影響，其不僅評(píng)估了黃斑病變對(duì)個(gè)人生活方面的影響，還評(píng)估了這些方面對(duì)患者生存質(zhì)量的重要影響。本研究?jī)山M患者經(jīng)治療后MacDQoL量表評(píng)分均較本組治療前提高（P＜0.05），且服用明目消朦片的治療組生存質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），結(jié)合治療組視力優(yōu)于對(duì)照組，可見(jiàn)視力提高可改善患者的生存質(zhì)量，明目消朦片聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗治療更有利于提高wAMD患者的視力和改善患者的生存質(zhì)量。黃斑區(qū)中心凹是視網(wǎng)膜上視覺(jué)最敏銳的部位，其厚度可間接反映wAMD患者脈絡(luò)膜新生血管形成的輕重，評(píng)估wAMD患者的治療效果及預(yù)后。OCT是一種高分辨率層析、非侵入性的二維成像診斷技術(shù)，是目前測(cè)量視網(wǎng)膜黃斑區(qū)中心凹厚度的最常用檢查。本研究結(jié)果表明，經(jīng)治療后兩組CMT均較前降低（P＜0.05），且治療組低于對(duì)照組（P＜0.05），表明抗VEGF藥物及明目消朦片的聯(lián)合治療更能有效降低患者黃斑區(qū)厚度，緩解病情的發(fā)展。對(duì)兩組治療后血清VEGF及TLR3、TLR4水平的檢測(cè)結(jié)果表明，兩組治療后血清VEGF及TLR3 mRNA、TLR4 mRNA的表達(dá)水平均較本組治療前降低（P＜0.05），且治療組低于對(duì)照組（P＜0.05），表明抗VEGF藥物及明目消朦片的聯(lián)合治療能顯著降低血清VEGF水平，抑制新生血管的形成，其作用機(jī)制可能是通過(guò)TLR3、TLR4介導(dǎo)的減弱炎癥反應(yīng)和血管生成因子的表達(dá)進(jìn)而抑制脈絡(luò)膜新生血管形成。

綜上所述，明目消朦片聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗治療體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)，有助于改善wAMD患者的視功能，降低患者視網(wǎng)膜黃斑區(qū)中心凹厚度、改善黃斑功能，其機(jī)制可能是由TLR3、TLR4介導(dǎo)的抗炎及抗VEGF作用。