楊超 郭小兵 賈祥東

[摘要]目的 探討人血免疫球蛋白在自身免疫性腦炎患者中的應(yīng)用及對(duì)患者免疫水平、死亡率的影響。方法 選取2015年5月～2017年5月北京南苑醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院附屬第一醫(yī)院收治的42例自身免疫性腦炎患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字公式將其分為對(duì)照組（21例）和觀察組（21例）。對(duì)照組患者采用甲潑尼龍（甲強(qiáng)龍）治療3周，觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合人血免疫球蛋白治療3周。治療完畢后，采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)估患者的認(rèn)知水平；采用流式細(xì)胞儀測(cè)定兩組患者治療前、治療后3周的CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+細(xì)胞水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定兩組患者治療前、治療后3周的降鈣素原（PCT）、干擾素-γ（INF-γ）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平；隨訪12個(gè)月并統(tǒng)計(jì)兩組患者治療后的死亡率。結(jié)果 兩組患者治療后1、2、3周的MMSE評(píng)分均顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者治療后1、2、3周的MMSE評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療后3周的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+細(xì)胞水平均顯著高于治療前，CD8+細(xì)胞水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者治療后3周的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+細(xì)胞水平均顯著高于對(duì)照組，CD8+細(xì)胞水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療后3周的PCT、INF-γ、IL-6及TNF-α水平均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者治療后3周的PCT、INF-γ、IL-6及TNF-α水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者治療后4、8及12個(gè)月的死亡率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 人血免疫球蛋白治療自身免疫性腦炎，有助于提高機(jī)體免疫功能，改善患者的認(rèn)知功能，降低炎癥因子水平及死亡率。

[關(guān)鍵詞]人血免疫球蛋白；自身免疫性腦炎；免疫水平；炎癥因子；死亡率；流式細(xì)胞儀；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R575.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）5（c）-0013-05

Application effect of Human Blood Immunoglobulin on patients with autoimmune encephalitis and its influence on their immune level and mortality

YANG Chao1 GUO Xiao-bing2 JIA Xiang-dong3

1. Department of Neurology， Nanyuan Hospital of Fengtai District in Beijing City， Beijing 100076， China； 2. Department of Outpatient， Beijing Anding Hospital of Capital Medical University， Beijing 100088， China； 3. Epilepsy Center， the First Affiliated Hospital of PLA General Hospital （formerly 304 Hospital）， Beijing 100037， China

[Abstract] Objective To investigate the application effect of Human Blood Immunoglobulin on patients with autoimmune encephalitis and its influence on their immune level and mortality. Methods Forty-two patients with autoimmune encephalitis admitted to Beijing Nanyuan Hospital and the First Affiliated Hospital of PLA General Hospital from May 2015 to May 2017 were enrolled in the study. They were divided into the control group （21 cases） and the observation group （21 cases） according to the random number formula. The patients in the control group were treated with Methylprednisolone （Sou-Medrol） for 3 weeks， and the patients in the observation group were treated with Human Blood Immunoglobulin for 3 weeks on the basis of the control group. After the treatment， the cognitive level of the patients was assessed by the mini-mental state examination （MMSE）. The cell levels of CD3+， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ were measured by flow cytometry before and 3 weeks after treatment. The levels of procalcitonin （PCT）， interferon-γ （INF-γ）， interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） were measured by enzyme-linked immunosorbent assay before and 3 weeks after treatment in both groups. The patients were followed up for 12 months， and the mortality was counted between the two groups. Results The MMSE scores of the two groups at 1， 2， and 3 weeks after treatment were significantly higher than those before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The MMSE scores in the observation group at 1， 2， and 3 weeks after treatment were significantly higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The cell levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ in the two groups at 3 weeks after treatment were significantly higher than those before treatment， and the cell level of CD8+ was significantly lower than that before treatment， with statistically significant differences （P<0.05）. The cell levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ in the observation group at 3 weeks after treatment were significantly higher than those in the control group， and the cell level of CD8+ was significantly lower than that in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. The levels of PCT， INF-γ， IL-6 and TNF-α in the two groups at 3 weeks after treatment were significantly lower than those before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of PCT， INF-γ， IL-6 and TNF-α in the observation group at 3 weeks after treatment were significantly lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The mortality of the observation group at 4， 8 and 12 months after treatment was lower than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion The usage of Human Blood Immunoglobulin in patients with autoimmune encephalitis contrubites to enhance the function of immunity， improve the cognition function of patients， and reduce the inflammatory factor levels and the mortality.

[Key words] Human Blood Immunoglobulin； Autoimmune encephalitis； Immune level； Inflammatory factor； Mortality； Flow cytometry； Enzyme-linked immunosorbent assay

自身免疫性腦炎是由于自身免疫系統(tǒng)針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生反應(yīng)而引起的疾病，臨床上以急性或亞急性發(fā)作的癲癇、認(rèn)知障礙及精神癥狀為主要特點(diǎn)[1]。而神經(jīng)病理學(xué)上表現(xiàn)為多以淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)腦實(shí)質(zhì)，并且在血管周?chē)纬商仔錁咏Y(jié)構(gòu)，疾病類(lèi)型與病毒性腦炎類(lèi)似，但是并不能在相應(yīng)的組織中檢出病毒抗原核酸及包涵體[2]?；颊甙l(fā)病后如果得不到有效的治療、干預(yù)，將威脅患者的生命[3]。免疫治療是目前臨床治療自身免疫性腦炎的主要方法，一線免疫治療措施包括類(lèi)固醇激素、免疫球蛋白及血漿置換。免疫球蛋白能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)降低免疫病理?yè)p傷，有助于促進(jìn)、改善疾病轉(zhuǎn)歸，在治療疾病中發(fā)揮了重要的作用[4-5]。本研究擬探討人血免疫球蛋白在自身免疫性腦炎患者中的應(yīng)用效果及對(duì)患者免疫水平、死亡率的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年5月～2017年5月北京南苑醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院附屬第一醫(yī)院收治的42例自身免疫性腦炎患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字公式將其分為對(duì)照組（21例）和觀察組（21例）。對(duì)照組中，男9例，女12例；年齡22～78歲，平均（47.83±5.77）歲；病程1～7年，平均（4.51±0.94）年；發(fā)作類(lèi)型：急性發(fā)作14例，亞急性發(fā)作7例；腦脊液與血清測(cè)定結(jié)果：抗NMDA抗體9例，抗VGKC抗體8例，抗Hu抗體3例，抗AMPA抗體1例。觀察組中，男11例，女10例；年齡21～79歲；平均（48.05±5.81）歲；病程1～6年，平均（3.95±0.96）年；發(fā)作類(lèi)型：急性發(fā)作13例，亞急性發(fā)作8例；腦脊液與血清測(cè)定結(jié)果：抗NMDA抗體11例，抗VGKC抗體5例，抗Hu抗體3例，抗AMPA抗體2例。兩組患者的性別、年齡、病程、發(fā)作類(lèi)型及腦脊液及血清測(cè)定結(jié)果等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，患者及家屬對(duì)治療方案簽署知情同意，兩家醫(yī)院對(duì)自身免疫性腦炎的免疫治療為激素或激素聯(lián)合免疫球蛋白治療。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合自身免疫性腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且至少有一項(xiàng)神經(jīng)功能缺損癥狀或體征；②血清/腦脊液中自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性；③能遵循醫(yī)囑完成相關(guān)檢查、治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并由細(xì)菌、真菌引起的腦膜炎、腦膿腫或其他癥狀的潛在神經(jīng)性、代謝性疾??；②合并嚴(yán)重心、肝、腎功能異常及血清學(xué)檢測(cè)抗體低度者；③存在激素或人血免疫球蛋白過(guò)敏或近期服用其他方案治療者；④高齡患者及患者本身存在精神、認(rèn)知功能障礙。

1.3方法

治療前詳細(xì)了解患者的疾病嚴(yán)重程度，并根據(jù)檢查結(jié)果制定針對(duì)性的治療方案。兩組患者均給予降低顱內(nèi)壓、加壓氧、止驚等常規(guī)對(duì)癥支持治療[7]。對(duì)照組：采用甲潑尼龍（甲強(qiáng)龍，輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：I67121，規(guī)格：40 mg/支）治療，每次取甲潑尼龍1000 mg混合250 ml生理鹽水中靜滴，每天1次，連續(xù)治療3周（1個(gè)療程）。觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合人血免疫球蛋白（貴州泰邦生物制品有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：201509027，規(guī)格：2.5 g/支）治療，每次取人血免疫球蛋白靜滴，劑量500 mg/（kg·d），每天1次，連續(xù)治療3周（1個(gè)療程）。治療完畢后對(duì)患者治療效果進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)患者進(jìn)行12個(gè)月的隨訪。

1.4觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①認(rèn)知功能：采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）對(duì)兩組患者治療前、治療后1、2、3周的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，總分30分，以27分為界，分值越低，治療效果越差[8]；②免疫水平：兩組患者治療前、治療后3周次日早晨空腹取靜脈血3 ml，離心15 min，轉(zhuǎn)速4500 r/min，完成血清分離后，采用常規(guī)臨床型流式細(xì)胞儀FACSCalibur測(cè)定兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞水平[9]；③炎癥因子：取上述采集的血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（武漢默沙克生物科技有限公司炎癥因子試劑盒）測(cè)定兩組治療前、治療后3周的降鈣素原（PCT）、干擾素-γ（INF-γ）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，有關(guān)操作嚴(yán)格遵循預(yù)期操作說(shuō)明書(shū)完成[10-11]；④死亡率：記錄并統(tǒng)計(jì)兩組患者治療后4、8及12個(gè)月的死亡率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后MMSE評(píng)分的比較

兩組患者治療前的MMSE評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后1、2、3周的MMSE評(píng)分均顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者治療后1、2、3周的MMSE評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者治療前后細(xì)胞免疫水平的比較

兩組患者治療前的細(xì)胞免疫水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后3周的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+細(xì)胞水平均顯著高于治療前，CD8+細(xì)胞水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者治療后3周的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+細(xì)胞水平均顯著高于對(duì)照組，CD8+細(xì)胞水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者治療前后炎癥因子水平的比較

兩組患者治療前的炎癥因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后3周的PCT、INF-γ、IL-6及TNF-α水平均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者治療后3周的PCT、INF-γ、IL-6及TNF-α水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.4兩組患者死亡率的比較

觀察組患者治療后4、8及12個(gè)月的死亡率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

3討論

自身免疫性腦炎是一種在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)亞急性進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥性疾病[12-13]。激素治療是自身免疫性腦炎患者中常用的治療方法，其雖然能改善患者癥狀，但是患者的預(yù)后差，死亡率仍然偏高[14-15]。近年來(lái)，人血免疫球蛋白在自身免疫性腦炎患者中得到應(yīng)用，對(duì)改善患者臨床癥狀、預(yù)后，較前有較大的提高。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后1、2、3周的MMSE評(píng)分均顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者治療后1、2、3周的MMSE評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示人血免疫球蛋白用于自身免疫性腦炎中，患者的認(rèn)知功能恢復(fù)較好，其可能的藥理機(jī)制如下[16-17]。①人血免疫球蛋白主要從健康人群混合血漿中制備而來(lái)，能識(shí)別機(jī)體內(nèi)的特異性抗體，可以快速改善患者癥狀，有助于提高細(xì)胞的吞噬作用，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)[18]。②人血免疫球蛋白能上調(diào)單核-巨噬細(xì)胞表明FcrR Ⅱb表達(dá)水平，使得Fc受體封閉，抑制單核-巨噬細(xì)胞的吞噬功能，減少其介導(dǎo)自身抗體細(xì)胞發(fā)生破壞[19-20]。③人血免疫球蛋白能阻斷靶細(xì)胞社區(qū)的活化補(bǔ)體成分，避免患者病情的反復(fù)發(fā)展，有助于提高機(jī)體免疫水平[21]。本研究中，兩組患者治療后3周的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+細(xì)胞水平均顯著高于治療前，CD8+細(xì)胞水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者治療后3周的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+細(xì)胞水平均顯著高于對(duì)照組，CD8+細(xì)胞水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。④人血免疫球蛋白蒙下調(diào)B淋巴細(xì)胞活性，阻止分泌抗體的漿細(xì)胞作用，從而能降低自身抗體水平的產(chǎn)生，并且藥物能發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡、阻止細(xì)胞周期進(jìn)展等作用[22-23]；⑤人血免疫球蛋白能能抑制抗體或循環(huán)免疫復(fù)合物與自身抗體的相互結(jié)合，有助于調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞炎癥因子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，減輕炎癥反應(yīng)，阻斷其對(duì)腦組織產(chǎn)生的刺激[24-25]。本研究中，觀察組患者治療后3周的PCT、INF-γ、IL-6及TNF-α水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），進(jìn)一步提示人血免疫球蛋白的使用有助于降低炎癥因子水平，降低炎癥反應(yīng)對(duì)腦組織的損傷。

國(guó)內(nèi)學(xué)者研究表明[27]，自身免疫性腦炎患者發(fā)病后，將會(huì)造成Th1/Th2細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡發(fā)生破壞，分泌大量的Th1型PCT、INF-γ、IL-6及TNF-α等細(xì)胞因子，引起CD8+水平上調(diào)，CD4+表達(dá)水平下降，導(dǎo)致CD4+/CD8+表達(dá)下降，進(jìn)一步加劇疾病的發(fā)展。人血免疫球蛋白用于自身免疫性腦炎患者中則能進(jìn)一步調(diào)整機(jī)體免疫，在改善患者癥狀的同時(shí)，幫助患者重新建立新的免疫平衡，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，降低臨床死亡率[28]。

本研究結(jié)果提示，觀察組患者治療后4、8及12個(gè)月的死亡率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中死于合并腫瘤2例，死于癲癇持續(xù)狀態(tài)3例，死于呼吸衰竭1例，死于心律失常1例，與文獻(xiàn)報(bào)道，自身免疫性腦炎患者死亡原因主要有癲癇持續(xù)狀態(tài)、心律失常、呼吸循環(huán)功能障礙相似[29]。同時(shí)，自身免疫性腦炎患者病情變化相對(duì)較快，臨床表現(xiàn)差異很大，治療時(shí)應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的生命體征，善于根據(jù)患者恢復(fù)情況調(diào)整治療方案，使得患者的治療更具科學(xué)性、合理性[30]。

綜上所述，人血免疫球蛋白用于自身免疫性腦炎患者中，有助于提高機(jī)體免疫功能，改善患者認(rèn)知水平，降低炎癥因子水平及死亡率。

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（收稿日期：2018-10-23 本文編輯：任秀蘭）