譚俊 周密 鄧勤智 錢云松 胡耀仁

食管胃底靜脈曲張破裂出血作為肝硬化門靜脈高壓癥患者晚期并發(fā)癥之一，嚴(yán)重威脅患者生命，肝移植往往作為治愈此類患者的唯一希望，但由于肝源困難及費(fèi)用昂貴等因素，大部分患者往往無法接受肝移植而面臨死亡[1－2]。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）可有效降低門靜脈壓力，控制門靜脈高壓引起的食管胃底靜脈曲張破裂出血，從而延長患者的生存期，但由于術(shù)后患者易出現(xiàn)肝性腦病，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受到限制[3]。近年來隨著該技術(shù)的改進(jìn)及覆膜支架的臨床應(yīng)用，TIPS在治療肝硬化門靜脈高壓并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血患者中的作用和地位得到明顯提高。本研究通過回顧性分析TIPS治療的肝硬化門靜脈高壓并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血患者的2年隨訪結(jié)果,以進(jìn)一步探討TIPS對(duì)這類患者的有效性和安全性，以及影響TIPS術(shù)后2年生存的相關(guān)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2013年4月至2016年4月在中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院住院的肝硬化并發(fā)上消化道出血的患者137例，其中男106例，女31例；年齡42～79（57.28±11.75）歲；酒精性肝硬化31例，乙肝肝硬化74例，乙肝合并酒精性肝硬化9例，其它原因肝硬化23例；終末期肝病模型（MELD）評(píng)分為（12.71±3.89）分，其中Child－Pugh評(píng)分為 A、B、C級(jí)的患者分別有 71例（51.82%）、49例（35.77%）、17例（12.41%）。入選標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及相關(guān)影像學(xué)檢查均符合肝硬化診斷[4]，且出現(xiàn)門脈高壓并發(fā)癥：食管胃底靜脈曲張破裂出血，初發(fā)或再發(fā)的經(jīng)內(nèi)科保守治療或內(nèi)鏡下治療失敗后成功實(shí)施TIPS治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在TIPS禁忌證或?qū)嵤㏕IPS手術(shù)失敗的患者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 輔助檢測(cè)指標(biāo) TIPS術(shù)治療前48h內(nèi)檢測(cè)患者血生化、血常規(guī)、凝血功能等相關(guān)指標(biāo)。所有患者建立定期全面追蹤制度（術(shù)后每3個(gè)月1次隨訪）：復(fù)查肝、腎功能，血生化，血常規(guī)，凝血功能，血氨，B超或CT下門脈多層螺旋CT血管造影（CTA）了解支架通暢情況，以及肝性腦病、再出血等并發(fā)癥發(fā)生情況。隨訪時(shí)間均達(dá)到2年，隨訪終點(diǎn)事件為肝移植或死亡。

1.2.2 MELD和Child－Pugh評(píng)分 MELD評(píng)分的計(jì)算公式：9.6×Loge[肌酐（mg/dl）] +3.8×Loge[膽紅素（mg/dl）] +11.2×Loge（INR）+6.4（膽汁性和酒精性肝硬化為 0，其他肝硬化為1）[5]。根據(jù)文獻(xiàn)[6] ，將患者行TIPS治療前肝性腦病嚴(yán)重程度、腹水量的多少、TBil水平、白蛋白濃度及PT延長水平5項(xiàng)指標(biāo)分別計(jì)分并相加來確定肝臟損害的嚴(yán)重程度，以Child－Pugh評(píng)分表示。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示。分別采用logistic回歸分析法和Cox回歸分析法篩選出TIPS術(shù)后患者出現(xiàn)肝性腦病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及2年的生存預(yù)測(cè)指標(biāo)；繪制ROC曲線，以AUC衡量預(yù)測(cè)指標(biāo)評(píng)估預(yù)后的能力，Youden指數(shù)（靈敏度+特異度－1）為最大值時(shí)，確定預(yù)測(cè)指標(biāo)的最佳臨界值（截?cái)帱c(diǎn)）。臨床結(jié)局累計(jì)發(fā)生率采用Kaplan－Meier法分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者TIPS治療前的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果 TBil為（24.49±18.49）μmol/L，ALT 為（175.14±48.20）U/L，血清白蛋白為（31.54±5.56）g/L，ALP 為（261.38±115.59）U/L，血肌酐為（74.32±59.28）μmol/L，血鈉為（139.90±6.81）mmol/L，PT 為（15.97±3.12）s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）為1.44±0.28，血 WBC 為（4.82±3.33）×109/L，Hb 為（88.52±21.38）g/L，PLT 為（83.10±55.17）×109/L。

2.2 TIPS治療后患者隨訪2年相關(guān)并發(fā)癥及臨床結(jié)局 隨訪2年，再次出現(xiàn)上消化道出血16例（11.7%），其中因支架變形狹窄或支架內(nèi)阻塞引起的出血7例（5.1%），門靜脈血栓或癌栓形成再次出現(xiàn)門脈高壓引起的出血5例（3.6%），門脈高壓性胃病或抗凝藥物導(dǎo)致的胃黏膜糜爛出血4例（2.9%）。出現(xiàn)肝性腦病42例，其中Ⅰ期和Ⅱ期肝性腦病27例（19.7%），Ⅲ期和Ⅳ期肝性腦病15例（10.9%）。急性胰腺炎、腹腔出血和肝性脊髓病各1例（0.7%）。TIPS治療后2年內(nèi)死亡或行肝移植治療24例（17.5%），其中單純因肝功能衰竭導(dǎo)致的死亡和肝移植分別為5例（3.6%）、4例（2.9%），因原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)移擴(kuò)散引起多臟器功能衰竭而死亡11例（8.0%），因敗血癥引起感染性休克導(dǎo)致的死亡3例（2.2%），術(shù)后因急性心力衰竭、肺水腫死亡1例（0.7%）。所有患者在6、12、18、24個(gè)月累積病死率分別為5.8%、10.2%、14.6%和17.5%。

2.3 TIPS治療后患者出現(xiàn)肝性腦病的危險(xiǎn)因素分析見表1。

表1 TIPS治療后患者出現(xiàn)肝性腦病的危險(xiǎn)因素分析

單因素分析顯示：術(shù)前患者的年齡、ALP水平、血鈉水平、MELD評(píng)分、術(shù)后患者過早進(jìn)食高蛋白飲食、便秘、感染是預(yù)測(cè)術(shù)后肝性腦病發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P＜0.05或0.01）；進(jìn)一步行多因素分析顯示，患者術(shù)前ALP水平、血鈉水平、MELD評(píng)分、術(shù)后患者過早進(jìn)食高蛋白飲食、便秘、感染及TIPS分流是TIPS術(shù)后患者肝性腦病發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P＜0.05或0.01）。

2.4 影響TIPS治療后患者2年生存預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析 見表2。

單因素分析顯示：治療前患者的年齡、白蛋白、血肌酐、血鈉、PLT、MELD評(píng)分及Child-Pug評(píng)分與TIPS術(shù)后患者2年的生存率明顯相關(guān)（P＜0.05或0.01）；進(jìn)一步行多因素分析顯示，TIPS治療前患者的年齡、血肌酐、MELD評(píng)分及Child-Pug評(píng)分對(duì)患者TIPS術(shù)后2年的生存起決定作用（P＜0.05或0.01）。

2.5 MELD和Child-Pugh評(píng)分預(yù)測(cè)TIPS治療后患者2年生存率的效能 見圖1-3。

圖2 MELD評(píng)分預(yù)測(cè)患者2年生存的Kaplan-Meier曲線

圖3 Child-Pugh評(píng)分預(yù)測(cè)患者2年生存的Kaplan-Meier曲線

由圖1－3可見，經(jīng)ROC曲線分析顯示，MELD評(píng)分的 AUC 為 0.805（SE=0.047，95%CI：0.713～0.896，P＜0.01），當(dāng) Youden 指數(shù)（靈敏度+特異度－1）最大時(shí)，其截?cái)嘀禐?5（圖1）。Kaplan－Meier生存分析結(jié)果顯示：TIPS治療前MELD評(píng)分≥15的患者與＜15的患者術(shù)后2年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；若以Child－Pugh評(píng)分來評(píng)估TIPS治療患者術(shù)后2年的生存率，A級(jí)與B級(jí)、B級(jí)與C級(jí)、A級(jí)與C級(jí)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。

3 討論

食管胃底靜脈曲張破裂出血作為晚期肝硬化門脈高壓嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，目前主要通過內(nèi)鏡下硬化劑和套扎、TIPS或外科手術(shù)進(jìn)行治療。盡管這些手段都被廣泛應(yīng)用于臨床，但是究竟哪種最具優(yōu)勢(shì)仍然一直存在爭議[7－10]。內(nèi)鏡下硬化劑和套扎治療大部分情況下可以臨時(shí)控制食管胃底靜脈曲張破裂出血，但遠(yuǎn)期療效不理想，治療過程中大量硬化劑的使用存在肺血管栓塞的風(fēng)險(xiǎn)而受到臨床限制，而TIPS不僅能通過有效降低門靜脈壓力來控制食管胃底靜脈曲張破裂出血，還能減少門脈高壓引起的腹水、門靜脈及腸系膜血栓等并發(fā)癥，近幾年在臨床上的應(yīng)用越來越受到重視[11－12]，其術(shù)后療效和安全性也越來越受到關(guān)注。

本研究通過對(duì)經(jīng)TIPS治療的肝硬化門靜脈高壓并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血患者2年的觀察發(fā)現(xiàn)，盡管對(duì)術(shù)中所有患者常規(guī)應(yīng)用內(nèi)徑為8mm的覆膜支架，TIPS術(shù)后的主要并發(fā)癥仍為肝性腦病，發(fā)病率30.65%，略高于其他學(xué)者的研究結(jié)果[13－15]，可能與選擇的患者不同有關(guān)。絕大部分患者在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生，多因素分析顯示除與TIPS本身引起的門體分流相關(guān)外，還與患者過早進(jìn)食高蛋白飲食、便秘、感染、術(shù)前MELD評(píng)分、ALP水平偏高以及血鈉偏低等因素相關(guān)，與Kim等[16]進(jìn)行的多中心臨床研究結(jié)果一致。其中Ⅰ期和Ⅱ期肝性腦病患者占19.7%，通過減少高蛋白飲食、通便及口服乳果糖和利福昔明片等藥物可緩解，而Ⅲ期和Ⅳ期肝性腦病患者（10.95%）則需要住院系統(tǒng)化綜合治療。同時(shí)也提醒臨床工作中在對(duì)適合進(jìn)行TIPS手術(shù)控制出血的患者，加強(qiáng)感染控制、改善肝功能及ALP水平以及調(diào)整術(shù)后飲食習(xí)慣有利于減少肝性腦病的發(fā)生。

另外在本研究中觀察到患者TIPS術(shù)后2年再出血累計(jì)發(fā)生率為11.68%，主要原因?yàn)橹Ъ塥M窄和堵塞引起的門靜脈壓力再次上升，部分患者是由于門靜脈血栓形成或部分肝癌晚期患者腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散形成門脈癌栓導(dǎo)致門脈壓力的升高，4例（2.92%）患者出血由于胃黏膜糜爛引起。類似的情況也有報(bào)道[15]，其機(jī)制可能與長期門靜脈高壓性胃病引起胃黏膜受損有關(guān)，但有待于進(jìn)一步研究。對(duì)TIPS術(shù)后再出血患者應(yīng)及時(shí)行血管成像等影像學(xué)及內(nèi)鏡檢查綜合分析判斷出血原因，并針對(duì)不同病因采取不同方式處理。

近年來多項(xiàng)研究報(bào)道了對(duì)肝硬化門靜脈高壓并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血患者行TIPS治療的預(yù)后預(yù)測(cè)，得出的結(jié)論尚未統(tǒng)一[16－18]。本研究發(fā)現(xiàn)TIPS術(shù)后患者死亡原因主要與肝功能慢性進(jìn)行性惡化和肝癌的發(fā)生、發(fā)展引起的肝功能衰竭有關(guān)。多因素分析顯示，術(shù)后患者2年的生存率與其年齡、血肌酐、MELD評(píng)分和Child－Pugh評(píng)分密切相關(guān)，經(jīng)ROC曲線分析獲得MELD評(píng)分截?cái)嘀禐?5后，通過生存分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前MELD評(píng)分≥15分的患者全因病死率明顯高于 MELD評(píng)分＜15分的患者；而Child－Pugh評(píng)分對(duì)TIPS術(shù)后患者2年的生存率預(yù)測(cè)同樣存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：隨著Child－Pugh評(píng)分的上升，患者2年生存率明顯下降。此結(jié)果提示我們TIPS治療前需要對(duì)患者進(jìn)行全面的評(píng)估，針對(duì)MELD評(píng)分和Child－Pugh評(píng)分明顯偏高的患者，建議TIPS術(shù)后有條件盡早考慮行肝移植以延長生存期。

當(dāng)然，本研究作為一個(gè)單中心觀察性研究，納入的病例數(shù)量有限，其次未與其它治療方法（比如內(nèi)鏡下套扎和硬化劑治療等）作病例對(duì)照研究，研究結(jié)果可能出現(xiàn)偏倚。盡管存在一些不足，但是本研究結(jié)果顯示TIPS對(duì)治療肝硬化門靜脈高壓并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血，尤其是存在外科手術(shù)禁忌證或內(nèi)鏡下治療療效欠佳的患者不失為一種安全有效手段，術(shù)前加強(qiáng)評(píng)估，術(shù)后密切隨訪和監(jiān)測(cè)并及時(shí)處理相關(guān)并發(fā)癥可延長患者的生存期，提高生存質(zhì)量，值得有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣應(yīng)用。