馬會平，梁悅，王慶鵬，董樹林，劉麗英，孫曉，郭帥帥*

(1.沈陽市婦嬰醫(yī)院生殖中心，沈陽 110011；2.遼寧省計劃生育科學(xué)研究院臨床檢驗中心，沈陽 110031)

男性性反轉(zhuǎn)綜合征(sex reversal syndrome，SRS)是一種罕見的性別決定和分化異常疾病，大部分患者多在育齡期因無精癥、不育癥就診。本中心收治1例46，XX男性SRS患者，現(xiàn)就其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及遺傳分子生物學(xué)檢測結(jié)合文獻報道進行總結(jié)如下。

患者，社會性別男，32歲，夫婦雙方因“婚后未避孕同居4年未孕”來我中心就診。自述婚后性生活正常(2～3次/周)，無異常射精，曾因無精子癥就診多家醫(yī)院，現(xiàn)因生育要求，來我中心尋求助孕治療。體格檢查：身高170 cm，體重60 kg，皮膚光潔，胡須稀少，有喉結(jié)，陰毛稀少，胸部對稱，無明顯增大。生殖系統(tǒng)檢查：陰毛呈男性分布，外生殖器為男性表現(xiàn)，陰莖長度10.1 cm。觸診睪丸小，附睪質(zhì)地異常。精液常規(guī)檢查：精液量2.1 ml，pH值7.1，質(zhì)地稀薄，常規(guī)鏡檢及離心后精液沉淀涂片鏡檢均未見精子。男科超聲檢查：前列腺輪廓清晰，包膜光滑，大小3.7 cm×2.8 cm×2.4 cm，實質(zhì)回聲不均勻，內(nèi)見一囊性回聲，大小0.88 cm×0.77 cm；精囊腺輪廓清晰，右側(cè)大小2.4 cm×1.3 cm，左側(cè)大小2.9 cm×1.2 cm，實質(zhì)回聲不均勻，內(nèi)壁毛糙；睪丸右側(cè)大小1.7 cm×0.9 cm，左側(cè)大小1.8 cm×1.0 cm，被膜光整，實質(zhì)回聲均勻；附睪右側(cè)附睪頭大小1.0 cm×0.7 cm×0.28 cm，附睪尾大小0.5 cm×0.7 cm；左側(cè)附睪頭大小0.9 cm×0.6 cm×0.2 cm，附睪尾大小0.4 cm×0.6 cm；實質(zhì)回聲不均勻。激素檢測顯示FSH 21.88 U/L、LH 12.89 U/L、睪酮7.39 nmol/L、雌二醇141.6 pmol/L。Y染色體微缺失檢測：Y染色體性別決定基因(sex-determining region Y gene，SRY基因)陽性，Y染色體無精子癥因子(azoospermia factor，AZF)區(qū)域缺失：AZFa、AZFb和AZFc均陰性(圖1)。外周血染色體核型示46，XX(圖2)。家族史：患者為獨生子女，否認家族遺傳病史及三代以內(nèi)近親結(jié)婚。

SRY曲線顯示SRY基因陽性，AZFa、b、c顯示Y染色體AZFa區(qū)、AZFb區(qū)、AZFc區(qū)均陰性圖1 患者靜脈血Y染色體微缺失檢查(Real-time PCR法)

核型分析(G顯帶)顯示患者核型為46，XX圖2 患者外周血染色體核型分析

討論SRS是性分化異常中的一種重要類型，主要表現(xiàn)為患者染色體核型與性腺性別不相符，臨床分型包括46，XX男性性反轉(zhuǎn)和46，XY女性性反轉(zhuǎn)兩類。自Delachapelle等[1]報道了世界首例46，XX男性性反轉(zhuǎn)病例后，該病引起了遺傳和生殖領(lǐng)域廣大學(xué)者的興趣。該病發(fā)病率極低，國際上報道的例數(shù)也僅僅數(shù)百例[2]。

目前，人類性別的決定因素尚未完全闡明。1990年Sinclair等[3]發(fā)現(xiàn)位于Y染色體Yp11.32的SRY基因為睪丸決定因子(testis-determining factor，TDF)，該基因編碼的蛋白質(zhì)在人類性別決定中發(fā)揮著重要作用，可以引導(dǎo)原始性腺發(fā)育成熟為睪丸，在性別決定過程中起到關(guān)鍵作用[4-5]。以SRY基因為主導(dǎo)的多個基因共同參與的有序調(diào)控中任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，都有可能造成性別的發(fā)育異常[6]。

根據(jù)SRY基因的存在與否，將46，XX男性SRS又分為兩類：SRY陽性性反轉(zhuǎn)和SRY陰性性反轉(zhuǎn)。據(jù)文獻報道，90%左右的46，XX男性基因組中含有SRY基因，發(fā)生機制通常是由于父源生殖細胞在第一次減數(shù)分裂時，Y染色體與X染色體發(fā)生不平衡交換，使帶有SRY基因的Y染色體片段易位到X染色體上，產(chǎn)生了包含SRY基因的X型精子，與正常卵母細胞結(jié)合，從而產(chǎn)生異常受精卵，最終導(dǎo)致患者表型為男性，而染色體核型卻為女性[7]。

46，XX SRS患者通常為男性表型，在青春期后出現(xiàn)性腺機能減退、男子女性型乳房和不育癥時被診斷出來[8]。本中心該病例正是因不育癥來我中心診治時，通過激素檢測、超聲檢查、Y染色體微缺失檢測及外周血染色體核型分析確診。SRY陽性的46，XX SRS患者無精子歸因于Y染色體AZF區(qū)域的缺失，尤其是AZFa、AZFb、AZFc的缺失[9]。由于患者睪丸發(fā)育差，睪酮水平均顯著降低，F(xiàn)SH及LH呈現(xiàn)反饋性顯著升高，提示生精重度抑制及性腺功能低下。臨床上接診這類患者時，應(yīng)與克氏征、真兩性畸形等進行鑒別診斷[10]。

46，XX男性性反轉(zhuǎn)患者的治療多以對癥治療為主。為了維持男性性征需雄激素替代療法，這需要內(nèi)分泌科醫(yī)生定期隨訪，通過前列腺大小、激素水平和前列腺特異抗原等監(jiān)測治療效果；根據(jù)患者個人情況和意愿進行性器官整形矯正等。有學(xué)者報道，46，XX男性性反轉(zhuǎn)患者有發(fā)生自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)的傾向，如果出現(xiàn)隱性癥狀或體征，免疫科醫(yī)生在診斷時應(yīng)該有較低的診斷閾值[11]。男性46，XX SRS患者的生育選擇有限，目前唯一可行的選擇是供精人工授精[12]，如本例患者夫婦采取供精的助孕手段已成功妊娠。采用供精助孕雖具有良好的成功率，但在心理上難以接受，生殖醫(yī)生應(yīng)該與心理學(xué)家密切聯(lián)系，對患者進行長期隨訪[13]。

有研究報道，不育男性的染色體異常率比正常男性高8～10倍[14]，所以對嚴重?zé)o精子癥、少弱精子癥和生長發(fā)育異?；颊哌M行染色體核型分析在本病診斷中具有重要的臨床意義。通過對此46，XX 男性性反轉(zhuǎn)罕見病歷的報道，建議對所有患有無精子癥的個體進行常規(guī)細胞遺傳學(xué)分析，因為正常的男性表型并不意味其核型一定是46，XY。另外有學(xué)者認為，產(chǎn)前診斷對預(yù)防46，XX 男性性反轉(zhuǎn)患兒的出生有一定的意義[15]。