文·于德敏 張欣欣（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）

當(dāng)前國(guó)內(nèi)外各種慢乙肝防治指南均將恩替卡韋（ETV）和替諾福韋（TDF）列為了慢乙肝初治患者的一線核苷（酸）類似物抗病毒治療藥物，兩種一線藥物到底在療效、副作用和患者選擇方面有哪些相同和不同之處呢？

初治患者的選擇

從抗病毒療效方面，兩種藥物都可以達(dá)到長(zhǎng)期有效抑制病毒的效果。根據(jù)目前臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，對(duì)于HBeAg-陽(yáng)性慢性乙肝患者，ETV治療5年后的累積病毒學(xué)應(yīng)答率為99%，HBeAg陰轉(zhuǎn)率為53%；TDF治療5年的結(jié)果則為病毒學(xué)應(yīng)答為97%，HBeAg陰轉(zhuǎn)率為49%，血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為40%，HBsAg陰轉(zhuǎn)率為10%，血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為8%，未發(fā)現(xiàn)耐藥。在HBeAg-陰性慢性乙肝患者中，ETV的5年累積病毒學(xué)應(yīng)答率為98%，耐藥率<1%，TDF治療8年后，99%患者出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答，未發(fā)現(xiàn)TDF耐藥。而兩種藥物治療1年內(nèi)，HBeAg-陰性慢性乙肝患者均未出現(xiàn)HBsAg消失。兩種一線藥物的抗病毒效力沒(méi)有明顯的差別。

臨床慢乙肝患者抗病毒治療的藥物選擇，除抗病毒療效外，也要綜合考慮患者的年齡、性別、生育狀況、疾病發(fā)展階段，有無(wú)高腎臟病變風(fēng)險(xiǎn)（包括失代償期肝硬化、控制不佳的高血壓病、糖尿病、合并腎小球腎炎等基礎(chǔ)腎病、使用腎毒性藥物、固體器官移植等），有無(wú)合并骨病以及經(jīng)濟(jì)情況等因素。ETV和TDF均從腎臟代謝，而TDF的腎臟毒性更為明顯，表現(xiàn)為患者出現(xiàn)低磷血癥、尿蛋白增加、估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）下降、骨痛和骨質(zhì)疏松等。因此各大指南均指出所有核苷（酸）類似物的治療均存在腎臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)，而所有接受TDF治療的患者，無(wú)論是否有腎臟病變風(fēng)險(xiǎn)，均應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能變化，如檢查血磷血鈣水平，在治療過(guò)程中出現(xiàn)腎臟功能的異常，則要轉(zhuǎn)換為ETV治療。在初治患者選擇方面，年齡超過(guò)60歲、eGFR＜60min/ml、有蛋白尿、低磷血癥、透析、骨質(zhì)疏松、長(zhǎng)期服類固醇激素、有脆性骨折史的患者均不建議采用TDF治療，在我國(guó)ETV是此類患者的最佳選擇（之前使用過(guò)拉米夫定的除外），并且也要定期監(jiān)測(cè)腎功能變化。ETV的副作用有乳酸酸中毒，但發(fā)生率并不高，建議患者定期檢查乳酸。

經(jīng)治患者的選擇

對(duì)于那些長(zhǎng)期應(yīng)用其他抗病毒藥物治療后病毒沒(méi)有很好控制的患者，要及時(shí)考慮換藥。如有些患者首次治療就服用了阿德福韋酯，這種藥物抗病毒效果較弱，如果病毒沒(méi)有有效得到控制，就要根據(jù)有沒(méi)有耐藥突變的出現(xiàn)盡快轉(zhuǎn)換成TDF或ETV治療。同樣，服用低耐藥屏障的拉米夫定或替比夫定的患者，如果長(zhǎng)期以來(lái)（1年以上）病毒控制不佳，就要盡快考慮換用TDF，因?yàn)槔追蚨ê吞姹确蚨ㄅc恩替卡韋存在交叉耐藥。

低耐藥屏障的藥物容易引起病毒的耐藥突變，如拉米夫定和替比夫定耐藥后均可換用TDF，當(dāng)然也要參考患者的腎功能情況。而服用ETV的患者如果出現(xiàn)了耐藥突變，可換用TDF；阿德福韋酯耐藥后要參考之前與其它藥物的聯(lián)合用藥情況，換用或加用ETV，或者換用TDF，具體方案的選擇可以咨詢專業(yè)醫(yī)生。對(duì)于TDF的耐藥目前臨床上尚未發(fā)現(xiàn)，理論上TDF耐藥后可以換成ETV或加用ETV。

妊娠患者及兒童的選擇

育齡期和妊娠的女性慢乙肝患者，TDF是首選，可以有效減少病毒血癥，提高出生時(shí)母嬰阻斷的成功率。而ETV目前還沒(méi)有足夠的證據(jù)推薦使用。

對(duì)于兒童的核苷（酸）類似物抗病毒治療，這兩個(gè)藥物在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥各有不同，ETV被批準(zhǔn)用于2歲以上慢乙肝兒童的抗病毒治療，而TDF則適用于12歲以上兒童，但具體的應(yīng)用方案患者還要聽(tīng)從相關(guān)專業(yè)醫(yī)生的意見(jiàn)。

合并HCV或HIV感染的患者

HCV/HBV合并感染的患者，在接受DAAs治療時(shí)應(yīng)同時(shí)接受有效的核苷類似物治療。但是DAAs與其它藥物之間可以發(fā)生相互作用，從而導(dǎo)致副作用的發(fā)生或降低抗病毒治療應(yīng)答率，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)TDF與某些DAAs藥物之間即存在這種現(xiàn)象，因此HCV/HBV合并感染的患者應(yīng)首選ETV治療。

由于ETV對(duì)HIV的抑制作用較弱，目前醫(yī)學(xué)界均推薦對(duì)HIV/HBV合并感染的患者采用含TDF或者TAF的ART方案，并避免停用TDF或TAF，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)藥物毒性反應(yīng)。

ETV和TDF的患者適用人群還是有所不同，主要是由于兩者的腎毒性副作用、耐藥發(fā)生情況等不同，因此在考慮藥物選擇時(shí)要在專業(yè)醫(yī)療人員的指導(dǎo)下，根據(jù)患者的自身病情特點(diǎn)綜合考慮，以達(dá)到最有效的抗病毒治療效果。