林昭敏 林敬源 林小娟

(福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院福建省老年醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福州，350003)

帕金森病(Parkinson′s Disease,PD)是常見的老年神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，在≥65歲的老年人群中，其患病率約為1 000/10萬，其典型的臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、姿勢步態(tài)異常及肌強(qiáng)直。過去對PD患者的非運動癥狀(NMS)較少關(guān)注，PD患者的非運動癥狀在診斷PD時即已存在，這些非運動癥狀主要包括：嗅覺減退、睡眠障礙、抑郁、記憶力減退、便秘、不安腿綜合征等，且隨著疾病的進(jìn)展，非運動癥狀成為影響患者生命質(zhì)量的重要因素。其中睡眠障礙在PD患者中的發(fā)生率高達(dá)60%[1]，且被認(rèn)為可預(yù)測患者生命質(zhì)量的獨立預(yù)測因素之一[2]。同時，睡眠障礙的出現(xiàn)可導(dǎo)致PD患者生活能力的下降，故對本類患者睡眠障礙的改善需求較高。本研究觀察應(yīng)用小劑量的鹽酸曲唑酮對PD患者的睡眠障礙的療效，并同時觀察其對PD患者常見的其他一些非運動癥狀及運動癥狀的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月至2018年12月福建省老年醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診和住院病房的帕金森病睡眠障礙患者92例為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(鹽酸曲唑酮組)和對照組(艾司唑侖組)，每組46例。對照組中男26例，女20例，年齡66～80歲，平均年齡73.34歲，平均病程(4.06±1.12)年；觀察組中男33例，女13例，年齡68～77歲，平均年齡73.35歲，平均病程(3.89±1.18)年。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過并簽署患者知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合英國PD協(xié)會腦庫的帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 帕金森疊加綜合征；繼發(fā)性帕金森病；嚴(yán)重認(rèn)知功能損害(MMSE評分：文盲≤17分，小學(xué)≤20分)，伴語言、構(gòu)音、聽力障礙不能配合檢查者；伴嚴(yán)重心肺、肝腎疾病、腫瘤晚期及精神障礙患者。

1.4 治療方法 2組患者在常規(guī)抗帕金森治療的基礎(chǔ)上，觀察組給予鹽酸曲唑酮(沈陽福寧藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050223)起始劑量25 mg睡前半小時口服，根據(jù)治療反應(yīng)可加量至50 mg睡前半小時口服。對照組給予艾司唑侖1 mg睡前半小時口服，根據(jù)治療反應(yīng)可加量至2 mg睡前半小時口服。2組療程均為1個月。

1.5 觀察指標(biāo) 經(jīng)培訓(xùn)過的?？漆t(yī)師對患者進(jìn)行病史采集、神經(jīng)?？企w檢及量表評估，量表評估分別在治療前及治療后1個月進(jìn)行。1)采用匹茲堡睡眠指數(shù)量表(PSQI)對患者近1個月的睡眠質(zhì)量進(jìn)行評定，量表共分7個因子，每個因子分值0～3分，總分0～21分，分值≥7分提示存在睡眠障礙。對所有PD患者先予PSQI量表評定，評分≥7分為PD合并睡眠障礙。2)采用Epworth嗜睡量表(ESS)評估患者是否存在白天過度嗜睡狀態(tài)，量表共24分，>6分提示存在瞌睡，分值越高瞌睡傾向越明顯。3)采用疲勞嚴(yán)重程度量表(FSS)評估患者否存在疲勞及疲勞的嚴(yán)重程度的變化，所測FSS總分/9，若>4預(yù)示患者存在疲勞，分值越高提示疲勞越嚴(yán)重。4)采用漢密爾頓抑郁量表(HMDS)對患者的抑郁狀態(tài)進(jìn)行評估，HMDS≥8分提示存在抑郁癥狀，分值越高抑郁癥狀越嚴(yán)重。5)采用Hoehn-Yahr分級評分對患者活動能力進(jìn)行評估。6)采用PD統(tǒng)一評分量表III(UPDRSIII)對PD患者治療前后的運動癥狀進(jìn)行評估，評分越高提示病情越嚴(yán)重。7)采用簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)對患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評估，文盲≤17分或小學(xué)文化≤20分提示存在認(rèn)知功能障礙，分值越低認(rèn)知障礙越嚴(yán)重。8)2組患者在治療前后對所使用的抗帕金森藥物與左旋多巴進(jìn)行等效換算。9)隨時記錄在治療過程中的不良反應(yīng)，對所有患者在治療前及治療后1個月進(jìn)行血常規(guī)、肝功能、腎功能及心電圖檢查。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后的UPDRS-III、PQSI、ESS、FSS、HMDS評分及晨僵發(fā)生率比較 治療前2組患者的UPDRS-III評分、PQSI、ESS、FSS、HMDS評分及晨僵發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組的治療后UPDRS-III評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組的PQSI評分、ESS評分、FSS評分及HMDS評分均低于對照組(t=5.39，13.70，9.59，5.20，P均=0.00)；觀察組的晨僵發(fā)生率低于對照組(χ2=6.57，P=0.01)。見表1。

2.2 2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組患者在治療前及治療后1個月行血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖檢查未見異常，觀察組患者口干、便秘各2例，出現(xiàn)在治療初期，未予特殊處理，對照組患者頭暈、食欲減退各2例，亦見于治療初期，后患者逐漸耐受。

表1 2組患者治療前后的UPDRS-III、PQSI、ESS、FSS、HMDS評分及晨僵發(fā)生率比較

3 討論

良好的睡眠可以幫助機(jī)體功能得以修復(fù)，而睡眠障礙的患者常伴發(fā)覺醒時的疲勞、記憶力、能動力減退及情緒低落等現(xiàn)象。神經(jīng)系統(tǒng)對睡眠的調(diào)控主要通過神經(jīng)遞質(zhì)來實現(xiàn)，與睡眠有關(guān)的解剖結(jié)構(gòu)如：網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)、中縫核、孤束核、藍(lán)斑等病變，將會導(dǎo)致相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)：乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素、r-氨基丁酸等的變化，從而導(dǎo)致睡眠障礙[3]。帕金森病患者合并睡眠障礙的機(jī)制尚不清楚，既往研究發(fā)現(xiàn)帕金森病本身可引起多個與睡眠相關(guān)的核團(tuán)及神經(jīng)元數(shù)量減少，從而導(dǎo)致相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)障礙[4]。PD患者睡眠障礙與其疾病本身的病理生理機(jī)制有關(guān)外，抗帕金森病藥物、抑郁及運動障礙等也是影響PD患者睡眠另一因素。

正常睡眠分為2個周期：非快速眼動期(NREM)與快速眼動期(REM)，NREM又分為四期：1期(入睡期)、2期(淺睡期)、3期(中睡期)、4期(深睡期)。REM特征是機(jī)體肌張力及各種感覺功能進(jìn)一步減退，肌電監(jiān)測可見肌肉活動減少甚至消失，從而使肌肉和體力得到充分休息。既往相關(guān)研究提示帕金森病睡眠障礙主要表現(xiàn)在睡眠結(jié)構(gòu)的異常：3、4期睡眠及REM睡眠時間明顯減少[5]，從而使機(jī)體得不到完全修復(fù)，并易導(dǎo)致疲勞、日間嗜睡、認(rèn)知及情緒等改變。

鹽酸曲唑酮為5-HT受體拮抗劑/再攝取抑制劑，低劑量曲唑酮可阻斷5-HT2A、α1和H1受體，通過擬5-羥色胺能作用而增加γ-氨基丁酸能作用，增加3、4期睡眠，從而使深睡眠得以增加[7],既往研究還發(fā)現(xiàn)鹽酸曲唑酮可同時延長REM睡眠潛伏期[8],且長期使用無成癮性、對認(rèn)知功能影響小。國內(nèi)指南推薦使用小劑量的鹽酸曲唑酮可用于睡眠障礙治療[6]。本研究使用小劑量的鹽酸曲唑酮治療合并睡眠障礙的PD患者進(jìn)行療效觀察，結(jié)果顯示，鹽酸曲唑酮顯著改善PD患者睡眠障礙的同時，還能改善PD患者的疲勞嚴(yán)重程度、白天嗜睡現(xiàn)象、抑郁情緒等，對PD患者的晨僵發(fā)作頻率亦有改善趨勢，考慮可能與鹽酸曲唑酮可增加深睡眠時間，改善睡眠結(jié)構(gòu)，從而帶來睡眠以外的更多獲益，小劑量使用安全且不良反應(yīng)小。本組研究例數(shù)有限，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行研究觀察，為更多PD合并睡眠障礙的患者提供個性化的治療。