齊燕， 尚萬送， 劉永軍

(青島科技大學化學與分子工程學院，山東 青島 266042)

木脂素類化合物種類眾多，是具有廣泛生物活性的天然化合物[1-2]，在抗腫瘤、抗氧化、增強免疫力、抗高血壓、保肝等傳統(tǒng)醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用。芝麻素是木脂素類化合物中的一種，分布較廣，主要存在于芝麻種子和芝麻油中，很多植物的樹皮、心材和果實中也含有少量芝麻素。芝麻素具有較強的抗氧化活性，在生物體內(nèi)具有降低血清膽固醇、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、穩(wěn)定血壓、抗氧化、抗衰老和抗癌等多種生理學活性[3-8]。芝麻素是芝麻油的特殊活性成分，含量約0.25%，從芝麻油中提取是芝麻素的主要來源之一[8-11]。此外，還可以利用生物酶催化合成[12]，以及化學方法合成，這些方法主要是從芝麻素雙內(nèi)酯型前體還原制得芝麻素[13-15]。芝麻素及其雙內(nèi)酯型前體如圖1所示。

圖1 芝麻素及其雙內(nèi)酯型前體Fig.1 Sesamin and its dilactone precursor

芝麻素雙內(nèi)酯型前體現(xiàn)有的合成方法往往存在諸多局限性，如反應(yīng)操作復雜、產(chǎn)率較低、試劑成本高、底物較不易得或路線冗長等[12-15]。因此，經(jīng)濟有效地合成芝麻素雙內(nèi)酯型前體，是制備芝麻素的關(guān)鍵途徑之一。

自從1980年由法國化學家Kagan首次把二碘化釤(SmI2)引入有機合成中以來[16]，釤(Sm)試劑在有機合成中得到了非常廣泛的應(yīng)用，能促進多種類型的化學反應(yīng)和官能團的轉(zhuǎn)化，并且已被成功地應(yīng)用于多種天然產(chǎn)物的合成[17]。不過，二碘化釤在使用中存在著一些不足之處，如對空氣十分敏感，因而長期保存比較困難，一般是現(xiàn)用現(xiàn)制。另一方面，二碘化釤作為單電子轉(zhuǎn)移試劑，在使用過程中只利用了一個電子。這些都限制了其大規(guī)模制備。相比而言，金屬釤在空氣中較穩(wěn)定，易于操作，價格也相對便宜，而且有更多的電子可以得到有效的利用。因此，直接把金屬釤用于有機合成具有更好的前景[18]。根據(jù)我們近期的研究[19]，金屬釤可以在碘化亞銅(CuI)的促進下，實現(xiàn)芳香醛與α,β-不飽和酯的雙加成反應(yīng)，一步構(gòu)筑木脂素結(jié)構(gòu)片段。本文設(shè)計并實現(xiàn)了以胡椒醛和馬來酸酯為起始原料，在碘化亞銅和分子篩存在下，直接使用金屬釤促進制備了芝麻素雙內(nèi)酯型前體。反應(yīng)過程簡單高效，只需經(jīng)過一步反應(yīng)即可實現(xiàn)，基本解決了內(nèi)酯型前體現(xiàn)有的合成方法存在的諸多局限性。

1 研究方法

在碘化亞銅和分子篩存在下，使用金屬釤將胡椒醛和馬來酸酯室溫下還原偶聯(lián)并原位縮合為芝麻素雙內(nèi)酯型前體，其反應(yīng)通式如圖1所示。

圖2 胡椒醛和馬來酸酯制備芝麻素前體Fig. 2 Preparation of precursor of sesamin from piperonal and maleates

2 結(jié)果與討論

本文分別從反應(yīng)條件的優(yōu)化和反應(yīng)底物結(jié)構(gòu)的影響兩個方面，進行了具體研究，并對所得芝麻素雙內(nèi)酯型前體產(chǎn)物進行了表征。

2.1 反應(yīng)條件的影響

按照前述的圖2所示，首先對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化，探索了反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間以及其他添加試劑(分子篩等)對反應(yīng)的影響，見表1。

表1 胡椒醛與馬來酸二甲酯加成反應(yīng)條件優(yōu)化

注:反應(yīng)條件為胡椒醛2 mmol,馬來酸二甲酯4 mmol,金屬釤粉2 mmol,碘化亞銅2 mmol,THF15 mL；a為分離產(chǎn)率；b KI4 mmol；c加入1滴水；d加入4A分子篩1 g

表1中的實驗結(jié)果表明，在室溫反應(yīng)條件下的反應(yīng)結(jié)果相對比較理想。盡管在較高反應(yīng)溫度下(批次1～2)所需的反應(yīng)時間比較短，回流溫度下只需2 h就能完成反應(yīng)，但副反應(yīng)較多，芝麻素前體的產(chǎn)率不好，而且溫度越高，反應(yīng)結(jié)果越差。相比之下，低溫雖然副反應(yīng)少，但反應(yīng)速度太慢，在5 ℃時經(jīng)過24 h也只能得到24 %的產(chǎn)物，大部分原料沒有發(fā)生反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率很低。

向反應(yīng)體系中加入適量碘化鉀，可以很好地提高反應(yīng)效果(見表1, 批次5, 批次9)。不過，水對反應(yīng)效果的負面影響很大，在含水體系中反應(yīng)幾乎不能發(fā)生(批次6)。實驗結(jié)果表明，加入4A分子篩也對反應(yīng)有非常明顯的促進作用(批次7～9),甚至在有微量水存在下仍可以得到產(chǎn)物(批次8)。如果在反應(yīng)開始時預先向反應(yīng)體系中同時加入碘化鉀和適量4A分子篩，則芝麻素前體的產(chǎn)率提高最明顯，達到78%(批次9)。分析其原因，認為可能是由于4A分子篩吸附了反應(yīng)過程中生成的甲醇分子[20]，從而有利于反應(yīng)平衡向產(chǎn)物的成環(huán)反應(yīng)移動。當然，鑒于水對反應(yīng)的顯著不良影響，分子篩進一步除去反應(yīng)體系殘存微量水也會有利于反應(yīng)。事實上，實驗結(jié)果顯示，如果反應(yīng)體系中沒有4A分子篩存在，會生成相當產(chǎn)量的未關(guān)環(huán)產(chǎn)物。如圖3所示。

圖3 無分子篩條件下的未關(guān)環(huán)副產(chǎn)物Fig.3 By-product with ring-unclosing in the absence of molecular sieves

2.2 反應(yīng)底物的影響

根據(jù)表1的反應(yīng)結(jié)果，初步確立以產(chǎn)率達到78%的反應(yīng)批次為最優(yōu)反應(yīng)條件(表1，批次9)。在此基礎(chǔ)上，進一步研究了使用不同結(jié)構(gòu)的馬來酸酯與胡椒醛的反應(yīng)結(jié)果。主要包括馬來酸二乙酯、馬來酸二丁酯以及富馬酸二甲酯的反應(yīng)情況，并與馬來酸二甲酯的反應(yīng)結(jié)果進行對比。如表2所示。

表2 胡椒醛與馬來酸酯加成反應(yīng)結(jié)果

注:反應(yīng)條件為胡椒醛2 mmol,馬來酸酯4 mmol,金屬釤粉2 mmol,碘化亞銅2 mmol,THF15 mL, KI4 mmol, 4A分子篩1 g, 室溫, 無水；a為分離產(chǎn)率；b未加入4A分子篩

結(jié)果顯示，在最優(yōu)條件下，馬來酸二甲酯與胡椒醛反應(yīng)生成芝麻素前體的產(chǎn)率最好(78%，表2, 批次1；又見表1批次9)。相比之下，馬來酸二乙酯、馬來酸二丁酯與胡椒醛的反應(yīng)結(jié)果明顯下降(批次2～5)。而且，與馬來酸二甲酯反應(yīng)情況不同的是，反應(yīng)體系中是否加入分子篩，對馬來酸二乙酯(批次2～3)、馬來酸二丁酯的反應(yīng)結(jié)果影響不大(批次4～5)。這應(yīng)該是由于二乙酯、二丁酯在最后的成環(huán)過程中釋放的分別是乙醇、丁醇，而這兩種醇的分子體積比較大，可能4A分子篩對其吸附效果相對不明顯，因此對成環(huán)反應(yīng)的促進作用下降。此外，表2的結(jié)果還表明，反式結(jié)構(gòu)的富馬酸二甲酯不能生成相應(yīng)的芝麻素前體。

2.3 反應(yīng)機理討論

應(yīng)該說，該反應(yīng)的機理尚不明確。釤類試劑具有非常強的還原偶聯(lián)能力，相比之下，銅類試劑則催化偶聯(lián)性能比較突出。由于無論是釤還是銅，都屬于內(nèi)軌型配位，因此，借助于碘化亞銅的催化偶聯(lián)能力，釤試劑發(fā)揮了意想不到的反應(yīng)性。

由于二碘化釤能促進羰游基與共軛雙鍵的加成反應(yīng)，因此根據(jù)實驗結(jié)果，反應(yīng)似乎經(jīng)歷了Michael反應(yīng)和Baylis-Hillmann反應(yīng)兩個過程的串聯(lián)反應(yīng)。碘化亞銅與碳碳不飽和鍵可以發(fā)生配位，從而提高其反應(yīng)性，這方面研究多有報道[20]，因此，在本文的研究中，碘化亞銅可能發(fā)揮了兩方面的作用：首先，與馬來酸酯的不飽和碳碳鍵發(fā)生配位，并通過dπ-pπ反饋作用增強了其反應(yīng)活性；其次，通過碘化亞銅與金屬釤表面作用促使金屬釤被活化，從而強化釤的還原偶聯(lián)能力。

至于碘化鉀的作用，認為可能是對銅及其產(chǎn)生的反應(yīng)中間體進行配位，通過形成多碘配合物，增強其穩(wěn)定性和溶解性，使碘化亞銅及其生成的反應(yīng)中間體能穩(wěn)定溶解在反應(yīng)體系中，從而有利于反應(yīng)進行。

2.4 產(chǎn)物表征

(±)-芝麻素雙內(nèi)酯型前體，白色固體，熔點212～214 °C。1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 7.39～7.24 (m, 6 H) , 6.08 (s, 2 H) , 6.07 (s, 2 H), 5.93～5.92 (m, 1 H) , 5.87 (m, 1 H), 3.96～3.93 (m, 1 H), 3.77～3.74 (m, 1 H);13C NMR (125 MHz, CDCl3)δppm 176.8, 173.4, 138.8, 138.6, 138.0, 136.9, 131.9, 131.3, 130.9, 127.8, 126.9, 124.1, 123.1, 101.2, 81.7, 80.9, 51.9, 46.6; IR (KBr/cm-1)ν3040, 2952, 1774, 1768, 1506, 1450。

3 結(jié)語

本文發(fā)現(xiàn)了一種全新合成芝麻素雙內(nèi)酯型前體的方法。該方法使用胡椒醛、馬來酸酯等基本化工原料為起始原料，在釤試劑及相關(guān)反應(yīng)條件的促進下，一步實現(xiàn)芝麻素雙內(nèi)酯型前體的合成。相比文獻方法[12-15]，本反應(yīng)原料簡單易得，雙加成的反應(yīng)過程高效簡便，步驟簡捷，只需一步反應(yīng)。反應(yīng)條件易于實現(xiàn)，而且可以在空氣中直接操作，避免了無氧、低溫、高溫、光照、生物催化等特殊要求。