劉淵 劉鴻雁 李波

【摘 要】 慢性阻塞性肺疾病嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，西醫(yī)治療主要以激素、抗生素、支氣管擴(kuò)張劑為主的對(duì)癥治療，且長期用藥導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)增加。近年來，中醫(yī)藥在慢性阻塞性肺疾病治療中體現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，文章從COPD穩(wěn)定期的中醫(yī)辨證及其客觀指標(biāo)的變化進(jìn)行綜述，為該病的臨床治療和中藥新藥的研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】 COPD穩(wěn)定期;中醫(yī)藥;肺脹;炎性生物標(biāo)志物;綜述

【中圖分類號(hào)】R259 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2019）3-0049-04

Abstract：Chronic obstructive pulmonary disease （COPD）seriously affects the quality of life of patients. Western medicine treatment is mainly symptomatic treatment of hormones， antibiotics， bronchodilators， and long-term drug use leads to increased adverse drug reactions. In recent years， traditional Chinese medicine（TCM） has shown unique advantages in the treatment of COPD. The article summarizes the TCM syndrome differentiation and the changes with objective indicators in the stable stage of COPD， investigates its action mechanism， provides a reference for the clinical treatment of COPD and the research of new Traditional Chinese Medicine.

Keywords： COPD Stable Stage; TCM; Lung Swelling; Inflammatory Biomarkers; Review

慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特點(diǎn)，通常與有害顆粒物或氣體暴露引起的氣道和/或肺泡異常有關(guān)，也可能與肺部免疫炎癥相關(guān)[1]。到2020年，COPD的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)在全球范圍內(nèi)將上升到第五位，并將成為第三大死因，研究人員對(duì)國內(nèi)七個(gè)不同地區(qū)的成年人進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在40歲以上人群中COPD的發(fā)病率為8.2%，且男性高于女性[2]?，F(xiàn)代研究其發(fā)病主要與呼吸系統(tǒng)的慢性炎癥反應(yīng)、抗蛋白酶和抗氧化失衡相關(guān)，導(dǎo)致氣道病變和肺實(shí)質(zhì)的結(jié)構(gòu)性破壞。隨著病情的進(jìn)行性發(fā)展，穩(wěn)定期患者的身體不適感比較明顯，主要表現(xiàn)在患者呼吸道癥狀、肺功能異常及體征三個(gè)方面，最終造成患者自身生存能力和生活質(zhì)量的下降[3-6]。到目前為止，沒有藥物能有效改變患者肺功能快速下降的趨勢(shì)，而藥物治療只能緩解患者的呼吸系統(tǒng)癥狀，減少急性發(fā)作的頻次，改善機(jī)體的運(yùn)動(dòng)耐量等，在治療中基本采取個(gè)體化方案，結(jié)合患者臨床分級(jí)、加重期風(fēng)險(xiǎn)、藥物治療收益及患者的機(jī)體狀況進(jìn)行綜合考慮[7]。因此，充分認(rèn)識(shí)疾病發(fā)作的危險(xiǎn)因素，積極進(jìn)行COPD穩(wěn)定期防治，包括戒煙、接種疫苗、中西藥物治療、家庭氧療等措施，在改善患者臨床癥狀的同時(shí)也降低了急性發(fā)作的安全風(fēng)險(xiǎn)。在藥物治療方面，西醫(yī)的主要治療藥物為抗生素、激素、祛痰劑、支氣管擴(kuò)張劑等，中醫(yī)藥對(duì)COPD的防治以“急則治其標(biāo)”、“緩則治其本”為原則，急性加重期以清熱化痰、宣肺降氣，穩(wěn)定期以益氣養(yǎng)陰為主。

1 COPD穩(wěn)定期的中醫(yī)證候研究

COPD的癥狀描述基本屬于中醫(yī)學(xué)“咳嗽”、“喘病”、“肺脹”等的范疇，始見于《內(nèi)經(jīng)》，呼吸系統(tǒng)的臨床癥狀、危險(xiǎn)因素接觸史、有無不完全可逆性氣流受限是診斷COPD的必備條件。依據(jù)臨床表現(xiàn)主要分為支氣管炎型和肺氣腫型，早期輕度的氣流受限可無臨床癥狀。根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南》（2011版）[8]對(duì)疾病穩(wěn)定期的描述，是指患者咳嗽、咳痰、氣短等癥狀較急性加重期輕微緩和，更有利于疾病的治療。

我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，COPD的基本病機(jī)是肺臟反復(fù)受到外邪的侵襲，出現(xiàn)氣機(jī)阻閉，宣降失司，痰濁內(nèi)蘊(yùn)，久而不愈，傷損肺氣，最終導(dǎo)致機(jī)體生理功能的減退，伴隨著產(chǎn)生痰、瘀、水飲等病理產(chǎn)物。肺為五臟之華蓋，主氣司呼吸，化生宗氣以行氣血;又主宣肅，布散津氣滋養(yǎng)全身，通調(diào)水道以利三焦。余學(xué)慶等[9]利用計(jì)算機(jī)對(duì)COPD中醫(yī)證候進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果也證實(shí)該病的急性加重期以標(biāo)實(shí)為多，穩(wěn)定期則以本虛為主，多出現(xiàn)肺脾腎中兩臟虛虧或三臟俱虧的證型。全國名老中醫(yī)晁恩祥在《晁恩祥補(bǔ)肺八法》中也提到肺為氣之主，腎為氣之根，肺主吸氣，腎主納氣，肺腎為水之上下源，肺病傷及腎臟，腎病累及肺臟，闡述了肺腎之間的密切關(guān)系。肺病遷延不愈致母病及子，致肺腎兩虛證，以肺腎氣虛癥和肺腎陰虛癥多見。根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南》（2011版）[8]對(duì)COPD穩(wěn)定期的主要證型分類，肺腎氣虛者出現(xiàn)呼吸喘促、咳逆難臥、聲微氣怯、小便清長、浮腫等臨床癥狀，以蘇子降氣湯等方進(jìn)行加減;肺腎陰虛有少痰或痰中帶血、咳逆喘促，或有腰膝酸軟、潮熱盜汗、五心煩熱等癥者，治則采用養(yǎng)陰清肺為主的百合固金湯加以滋補(bǔ)腎陰藥。古今醫(yī)家認(rèn)為抓住疾病的主證，分階段隨證治之是辨證施治的關(guān)鍵依據(jù)，提倡在COPD的治療上強(qiáng)調(diào)穩(wěn)定期治未病的觀念[8-11]。

通過大量臨床實(shí)踐證明疾病的反復(fù)發(fā)作是病情進(jìn)行性加重的始動(dòng)因素，每一次的發(fā)作都將致使病情加重，從現(xiàn)代藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度分析，在穩(wěn)定期的治療可以減少醫(yī)療資源，獲得較理想的治療收益，治療價(jià)值遠(yuǎn)高于加重期，也能充分發(fā)揮中醫(yī)藥在治療疑難雜癥的優(yōu)勢(shì)。從臟腑病機(jī)角度，眾多醫(yī)家總結(jié)出疾病在發(fā)展過程中雖然五臟均可受累，但病位還是主要在肺腎兩臟，而穩(wěn)定期的病機(jī)以肺腎兩虛為主，針對(duì)穩(wěn)定期肺腎兩虛的病機(jī)特點(diǎn)，穩(wěn)定期治則以扶正固本、調(diào)補(bǔ)肺腎，使“正氣存內(nèi)，邪不可干”，大大降低了減少急性發(fā)作的頻次，從而有效延緩進(jìn)展。余學(xué)慶等[9]利用計(jì)算機(jī)檢索對(duì)COPD研究文獻(xiàn)進(jìn)行歸納整理，結(jié)果肺腎虧虛為COPD的多見證型。該病的中醫(yī)辨證治療，扶正祛邪首先應(yīng)突出“追本求源，審因論治”，由于罹患本病者多為中老年人，病情遷延，久病體衰，更易使機(jī)體反復(fù)受邪氣侵?jǐn)_，但實(shí)屬本虛標(biāo)實(shí)之癥，治則當(dāng)采用扶正祛邪，攻補(bǔ)兼施。其次要“順勢(shì)生機(jī)，因勢(shì)利導(dǎo)”，機(jī)體一旦患病，生機(jī)受到破壞，治則要從整體入手，或祛邪或扶正，順其生機(jī)，以復(fù)常度?？傊€(wěn)定期的辨證以本虛為主，病情基本穩(wěn)定，急性癥狀的發(fā)作緩解，肺功能的下降減輕，但稽留難除，本虛多表現(xiàn)為氣、陰虧虛，在氣陰虧虛中以氣為主，肺脾腎虛損則以腎為基，故穩(wěn)定期病機(jī)以氣虛、氣陰兩虛為主，常兼痰瘀[12-14]。中醫(yī)針對(duì)穩(wěn)定期不同證候分型采取相應(yīng)的治療以改善患者咳嗽、喘息、氣短、動(dòng)則加重、乏力、自汗、盜汗、腰膝酸軟等癥狀。同時(shí)，及時(shí)戒煙、預(yù)防感冒和呼吸道感染并減少其它危險(xiǎn)因素，對(duì)低氧血癥（SpO2≤88%）患者采取長期家庭氧療，維持經(jīng)皮血氧飽和度90%以上，每天不少于15h。除了上述的治療預(yù)防措施，加強(qiáng)患者的營養(yǎng)支持和日常護(hù)理，提高患者自身的機(jī)體抵抗力，均利于抵御風(fēng)邪、寒邪等致病因素，改善患者生存質(zhì)量。

2 COPD患者穩(wěn)定期炎性因子的相關(guān)性研究

臨床研究表明COPD同時(shí)存在呼吸道、肺組織和全身性炎癥反應(yīng)，在機(jī)體動(dòng)員過程中有多種炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)同時(shí)參與 。孫世民等[15-16]研究者的臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期患者較健康對(duì)照組的白介素（IL）-2降低，而干擾素γ（IFN-γ）、IL-6、結(jié)締組織生長因子（CTGF）的水平又顯著升高，F(xiàn)EV1、FEV1/FVC等肺功能指標(biāo)下降;同時(shí)發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期較急性加重期患者IL-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IFN-γ和CTGF降低，IL-2顯著升高;Logistic回歸分析結(jié)果表明，IL-1β、IL-2、IL-8、TNF-α、IFN-γ和CTGF這些炎癥因子與肺功能有回歸關(guān)系。另有研究發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定期IL-1β、IL-1、血清C反應(yīng)蛋白（ C-reactiveprotein，CRP）水平與FEV1%呈負(fù)相關(guān)，這些細(xì)胞因子既共同參與了COPD復(fù)雜的炎癥反應(yīng)且相互促進(jìn)，加速呼吸道炎癥的發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)的損害進(jìn)而影響肺功能，因而測(cè)定上述細(xì)胞因子的表達(dá)水平能間接反映疾病的發(fā)展情況，借鑒炎性標(biāo)志物水平分析患者病情[17-18]。張劭夫等[19]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定期患者的血清IL-8、IL-17水平明顯高于健康對(duì)照組，并且與體重指數(shù)、氣流阻塞、呼吸困難、運(yùn)動(dòng)能力指數(shù)均呈明顯正相關(guān)。有研究者按照吸煙與否將100例COPD患者分為兩組，通過研究比較患者血清、誘導(dǎo)痰的IL-32、IL-17水平，發(fā)現(xiàn)急性加重期較穩(wěn)定期顯著升高[20]。

從西醫(yī)學(xué)的角度分析，COPD的發(fā)病機(jī)制不完全清楚，其病理過程以肺泡巨噬細(xì)胞、CD4+、CD8+細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的參與為主。當(dāng)各種有害顆粒物或有害氣體進(jìn)入呼吸道后，首先引起呼吸道的防御反應(yīng)，激發(fā)炎癥細(xì)胞的集聚、活化，并再度以分泌方式釋放各種炎癥介質(zhì)作用于呼吸道上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子、蛋白酶、氧自由基等，進(jìn)而造成肺實(shí)質(zhì)炎癥及肺部結(jié)構(gòu)性損傷[21-22]。持續(xù)反復(fù)的炎癥刺激促使組織結(jié)構(gòu)損傷和異常修復(fù)，炎癥介質(zhì)又可激活纖維母細(xì)胞，誘發(fā)成纖維細(xì)胞過度增殖，導(dǎo)致纖維連接蛋白和膠原等細(xì)胞外基質(zhì)成分合成增加，產(chǎn)生氣道重塑、管道狹窄，最終導(dǎo)致氣流受限。因此，COPD肺部氣流阻塞與氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管的慢性炎癥引起的一系列機(jī)體防御反應(yīng)有重要關(guān)系[23]。CRP是機(jī)體受微生物侵襲或組織損傷后，肝臟合成的應(yīng)激反應(yīng)蛋白，能夠激活補(bǔ)體加強(qiáng)吞噬細(xì)胞作用，是一種直接參與炎癥反應(yīng)的炎癥標(biāo)志物[24]。IL-17是一種由巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞分泌的前炎癥細(xì)胞因子，主要誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-1β、IL-8、IL-32等炎性因子，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，并促進(jìn)粒細(xì)胞的聚集和炎性因子的釋放[25]。TNF-α由激活的巨噬細(xì)胞和相關(guān)的炎癥細(xì)胞所產(chǎn)生，增加細(xì)胞毒性，釋放大量的細(xì)胞因子，如IL-6、IL-8和其他炎性細(xì)胞趨化因子。TNF-γ和氧自由基在肺部主要是促進(jìn)肺基質(zhì)的損傷并干擾修復(fù)，導(dǎo)致肺氣腫形成。CTGF參與COPD的進(jìn)展，表現(xiàn)在促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、遷移和分化作用，并且與血管、肺和肝臟等許多器官纖維化密切相關(guān)。在COPD患者肺泡灌洗液和血清中出現(xiàn)多種炎性因子水平的升高，表明疾病的進(jìn)程與機(jī)體炎癥以及免疫失衡有重要聯(lián)系。因此，降低機(jī)體炎癥因子水平，可抑制炎癥反應(yīng)和由炎癥引起的蛋白酶失衡、氧自由基的增加，減少氣道水腫和粘液分泌，進(jìn)而緩解氣道阻塞現(xiàn)象，促進(jìn)患者肺功能的恢復(fù)，對(duì)患者病情控制、運(yùn)動(dòng)能力的改善具有重要意義。

3 中醫(yī)藥在COPD穩(wěn)定期治療中的意義

通過對(duì)COPD穩(wěn)定期治療的多個(gè)高質(zhì)量研究結(jié)果證實(shí)單純中醫(yī)藥或者中西醫(yī)結(jié)合治療能取得良好的療效，在減少急性加重發(fā)作次數(shù)、提高生活質(zhì)量等方面，其療效均優(yōu)于單純的西醫(yī)治療[26-28]。對(duì)穩(wěn)定期患者采取積極的中醫(yī)藥干預(yù)措施，將有效減少患者急性期加重的次數(shù)，阻止或減緩肺功能進(jìn)行性下降，增強(qiáng)患者的生活自理能力和維持正常的社會(huì)交往[29]。尤其是老年性COPD穩(wěn)定期臨床癥狀除癥狀外，還部分存在早期勞累型氣急，后期會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、口唇紫紺、疲乏、納差等全身癥狀，在實(shí)際的臨床治療更為棘手。目前，對(duì)COPD穩(wěn)定期的中醫(yī)治療，有諸如對(duì)甘草、大黃等單味藥的研究。但是，研究較多的還是復(fù)方中藥，如復(fù)方咳喘寧膠囊、扶正化瘀膠囊、益肺膠囊等，研究者從細(xì)胞、分子水平探討了其在降低COPD患者炎性趨化因子IL-6、TNF-α、P53、caspase-3等的表達(dá)水平，抑制炎性細(xì)胞在氣管內(nèi)聚集，減少氣道內(nèi)炎癥反應(yīng)，抑制氣道重塑發(fā)生，改善小氣道、肺通氣功能和延緩細(xì)胞凋亡，均得到了較好的證據(jù)支持[30-32]。研究者對(duì)西藥常規(guī)治療的患者分別給予平喘固本湯、益氣補(bǔ)腎活血湯中西藥聯(lián)合治療，結(jié)果表明中西藥聯(lián)合組對(duì)患者的肺功能、血?dú)庵笜?biāo)、免疫功能和生存質(zhì)量的改善均有顯著優(yōu)于西藥基礎(chǔ)治療組[33-34]。綜上所述，傳統(tǒng)中藥治療COPD方面有理論支持，其強(qiáng)調(diào)整體觀念，方藥配伍，再以扶正祛邪，標(biāo)本兼顧，單純或聯(lián)合西藥治療對(duì)COPD穩(wěn)定期患者均有良好的療效。因此，需要運(yùn)用現(xiàn)代藥理學(xué)的手段對(duì)中藥復(fù)方在抑制炎性反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化失衡等方面的作用進(jìn)行研究，探析其作用靶點(diǎn)、作用途徑，闡釋其治療疾病的作用機(jī)制，通過提供更多高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)資料并進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療慢性病的特色和優(yōu)勢(shì)。

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（收稿日期：2018-11-29 編輯：劉斌）