陳淼 張靈 姚武 張蕃昌 高家寶

江西省人民醫(yī)院血管乳腺外科（南昌330008）

下肢深靜脈血栓是血管外科常見(jiàn)疾病，如果未能得到及時(shí)、有效的治療，隨著血栓的機(jī)化、瓣膜被破壞，常常轉(zhuǎn)變成慢性靜脈功能不全，即深靜脈血栓后遺癥（post-thrombotic syndrome PTS），嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，降低勞動(dòng)能力［1-3］。因此2017年版中華醫(yī)學(xué)會(huì)指南將導(dǎo)管接觸溶栓（catheter-directed thrombolysis，CDT）作為急性混合型或中央型深靜脈血栓的首選策略［4］。然而，由于老年患者基礎(chǔ)疾病多常伴有心腦血管疾病、溶栓出血風(fēng)險(xiǎn)大、治療時(shí)間長(zhǎng)等原因使得國(guó)內(nèi)對(duì)于65 歲以上患者大多采取單純抗凝治療，雖然有一定療效，但是無(wú)法預(yù)防肺栓塞，而且遠(yuǎn)期存在較高的PTS 發(fā)生率，大大降低患者的生存質(zhì)量，增加后期醫(yī)療費(fèi)用。對(duì)于老年下肢深靜脈血栓患者，特別是髂股靜脈血栓患者如何提高治療效果，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，提高生存質(zhì)量，減輕后期治療費(fèi)用是目前臨床治療上探索的新熱點(diǎn)。對(duì)于早期球囊輔助擴(kuò)張聯(lián)合導(dǎo)管溶栓治療65 歲以上髂股靜脈血栓的相關(guān)研究及報(bào)道較少，近年來(lái)我科率先采用球囊擴(kuò)張輔助導(dǎo)管溶栓治療65 歲以上老年髂股靜脈血栓取得良好治療效果，現(xiàn)探討其安全及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月至2017年3月我科共收治277 例急性下肢深靜脈血栓患者，按照納入標(biāo)準(zhǔn)，共納入78 例患者進(jìn)行回顧性分析，按照不同的治療方式分為3 組，其中A 組給予外周系統(tǒng)溶栓，B 組給予CDT 溶栓，C 組預(yù)先行球囊擴(kuò)張后給予CDT 溶栓。A 組31 例，B 組26，C 組21 例，男40 例，女38 例，年齡范圍為65～78 歲，混合型45 例，中央型33 例，發(fā)病時(shí)間在1～11 d，3 組患者在性別、病程、年齡、血栓類型的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 3 組患者的一般資料Tab.1 Basic information of the three groups 例

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)順性造影證實(shí)為髂股靜脈血栓形成；（2）急性病程（≤14 d）；（3）年齡≥65 歲；（4）預(yù)期壽命≥1年；（5）無(wú)溶栓、抗凝、造影禁忌。

1.3 治療方案 一般治療：所有患者均給予4 000 U低分子肝素鈉皮下注射，q12h，同時(shí)予華法林2.5 mg/d（首劑量為5.0 mg），根據(jù)pt-INR 調(diào)整藥物劑量，當(dāng)pt-INR 在2.0～3.0 范圍時(shí)，僅用華法林抗凝；所有患者以平躺、抬高患肢20～30°改善患肢靜脈回流，并口服七葉皂苷鈉15 mg/d、邁之靈600 mg/d；對(duì)合并有靜脈炎的患者可給予硫酸鎂局部外敷。

A 組：足背置留靜脈針，在踝關(guān)節(jié)上約5 cm 處結(jié)扎止血帶，0.9%氯化鈉50 mL+尿激酶（2～4）×105U 緩慢泵入25 mL/h，q12h；止血帶扎30 min，松5 min，連續(xù)5～10 d，如患肢周徑、張力等明顯好轉(zhuǎn)或連續(xù)3 d 無(wú)改善則停止溶栓；A 組患者未常規(guī)植入濾器，造影證實(shí)為DVT 后告知患方相關(guān)病情，如拒絕行濾器植入則簽署拒絕治療同意書(shū)。

B 組：患者行健側(cè)股靜脈穿刺植入下腔靜脈濾器（COOK，Tulip 濾器）；撤出鞘管加壓包扎后改俯臥位，行患肢腘靜脈穿刺并置入6F 血管鞘，造影評(píng)估血栓范圍后置入5F Uni Fuse 灌注導(dǎo)管完整覆蓋血栓，給予（4～8）× 105U/d 尿激酶24 h 持續(xù)泵入；每12 h 復(fù)查凝血功能，根據(jù)纖維蛋白原調(diào)整尿激酶劑量，視溶栓效果復(fù)查靜脈造影。

C 組：同B 組所有患者行健側(cè)股靜脈穿刺后行濾器植入，患肢腘靜脈穿刺置管建立通路后置入導(dǎo)絲、導(dǎo)管通過(guò)血栓段，沿導(dǎo)絲置入6 mm×（100～200）mm 球囊導(dǎo)管對(duì)髂、股靜脈血栓段行全程球囊擴(kuò)張2 次，再植入溶栓導(dǎo)管，后續(xù)治療同對(duì)照組。

髂靜脈壓迫綜合征的治療：B、C 組患者在溶栓結(jié)束后復(fù)查造影，對(duì)于髂靜脈中斷、閉塞、片狀充盈缺損、造影劑排空遲緩、盆腔側(cè)枝建立等考慮為髂靜脈受壓（Cockett syndrome，CS），對(duì)于狹窄范圍超過(guò)50%用wallstent 支架（直徑為12～14 mm 長(zhǎng)度為60～90 mm）完全覆蓋髂靜脈壓迫段，支架近端需進(jìn)入腔靜脈5～10mm，再次造影評(píng)估血流情況。

腔靜脈濾器回收：在血栓急性期后或溶栓結(jié)束、解除髂靜脈壓迫后行下腔靜脈造影檢查均未發(fā)生下腔靜脈堵塞情況，未見(jiàn)濾器斷裂、刺穿血管等意外情況發(fā)生，所有患者均行右頸靜脈穿刺后行濾器回收，僅2 例患者因?yàn)V器回收鉤貼壁，回收失敗，其余患者均成功回收濾器，術(shù)中未出現(xiàn)意外情況。

1.4 療效觀察

1.4.1 治療前后患、健側(cè)周徑差 于髕骨上緣15 cm測(cè)得大腿周徑；于髕骨下緣10 cm 測(cè)得小腿周徑，記錄患、健側(cè)治療前后周徑差。

1.4.2 靜脈通暢率 根據(jù)KENNETH 等［5］血管通暢評(píng)分，依次分段為7 段，分別是腘、遠(yuǎn)端股淺、近端股淺、股總、髂外、髂總及下腔靜脈；完全堵塞2 分，部分堵塞1 分，完全通暢0 分，將7 段血管評(píng)分相加得出總評(píng)分；通暢率=（治療前總分-治療后總分/治療前總分）×100%；本次研究采用彩超、深靜脈順性造影檢查評(píng)估靜脈通暢情況。

1.4.3 PTS 診斷 采取Villalta 評(píng)分［6］診斷PTS，其依據(jù)兩部分：（1）癥狀：包括患肢腫脹，靜脈性肌肉攣縮，酸脹感，皮膚瘙癢和感覺(jué)異常；（2）體征：包括患肢水腫，色素沉著，皮炎，淺靜脈曲張，腓腸肌壓痛和下肢潰爛等；共11 項(xiàng)，每一項(xiàng)評(píng)分為0～3 分；術(shù)后隨訪12 個(gè)月，根據(jù)隨訪結(jié)果進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分＞5 分時(shí)診斷為PTS。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用n表示，計(jì)量資料用x ± s表示；采用χ2檢驗(yàn)、兩組間采用SNK 檢驗(yàn)，治療前后兩組間配對(duì)樣本t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析；當(dāng)P＜0.05 時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療效果、安全性分析 治療后所有患者得到不同程度的緩解，3 組患者術(shù)前患肢周徑差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后大腿周徑差B、C 組小于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B、C 兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后小腿周徑差B、C 組小于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，B、C 兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療前3 組患者靜脈通暢評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后B、C 組評(píng)分明顯優(yōu)于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B、C 兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 組患者溶栓期出血發(fā)生率分別為：16.1%（5/31）、7.6%（2/26）、4.7%（1/21），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SNK 兩組間比較分析：出血風(fēng)險(xiǎn)：C 組＜B 組＜A 組。3 組患者中均無(wú)有癥狀性肺栓塞，造影未見(jiàn)下腔靜脈血栓形成。

3 組患者溶栓期間，尿激酶總量差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），SNK 兩組間比較分析提示：尿激酶總量A 組＞B 組＞C 組。3 組溶栓時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），SNK 兩組間比較分析提示：溶栓時(shí)間A 組＞B 組＞C 組。見(jiàn)表2。

表2 3 組患者治療效果、安全性分析Tab.2 Therapeutic effect，safety among the three groups x±s

2.2 術(shù)后PTS 發(fā)生情況 A 組患者術(shù)后Villalta 評(píng)分及PTS 發(fā)生概率明顯高于B、C 組（P＜0.05），B、C兩組間對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

血栓栓塞癥是血管外常見(jiàn)及多發(fā)病，COHEN等［7］指出其年發(fā)病率為1.33‰～1.67‰，有4%～5%的患者發(fā)生嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓。在下肢深靜脈血栓患者中，尤其是髂股靜脈血栓如無(wú)法得到積極、正確治療，將超過(guò)40%的患者形成PTS［8］。目前的研究表明靜脈血栓的發(fā)生往往不是單一的因素，而是多種因素相互所致。在本次研究中所有的患者均為65 歲以上老年患者，這類患者血流滯緩，具備靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素，當(dāng)合并手術(shù)、外傷、長(zhǎng)期臥床等高危因素時(shí)往往發(fā)病急、病情進(jìn)展較快，下肢腫脹程度及范圍更加嚴(yán)重。

表3 3 組患者術(shù)后隨訪Villalta 評(píng)分及PTS 發(fā)生情況Tab.3 The Villalta scores and occurrence of PT in the three groups ±s

表3 3 組患者術(shù)后隨訪Villalta 評(píng)分及PTS 發(fā)生情況Tab.3 The Villalta scores and occurrence of PT in the three groups ±s

注：a，A 與B 組比較，P＜0.05；b，A 與C 組比較，P＜0.05

參數(shù)Villalta 得分出院第6 個(gè)月出院第12 個(gè)月PTS 發(fā)生率出院第6 個(gè)月出院第12 個(gè)月A 組B 組C 組6.27±2.18ab 6.67±3.08ab 3.27±1.48 4.46±1.56 3.07±0.88 4.06±1.06 10/31（32.2%）ab 13/31（41.9%）ab 1/26（3.8%）3/26（11.5%）1/21（4.7%）2/21（9.5%）

單純抗凝僅僅是延緩血栓的蔓延，對(duì)血栓無(wú)法有效地清除，其PTS 發(fā)生率較高［9-10］。指南［4，8］對(duì)于急性髂股段血栓，CDT 推薦作為首選方案，多中心數(shù)據(jù)分析與傳統(tǒng)的外周系統(tǒng)性溶栓相比，CDT 具有局部藥物濃度高、溶栓劑量小、全身出血風(fēng)險(xiǎn)小、效果明確等優(yōu)點(diǎn)，其并發(fā)癥主要為穿刺點(diǎn)出血［11-14］。本次課題研究中所有患者均為髂股靜脈血栓，管腔狹窄、閉塞，使得患者髂股靜脈回流受阻，靜脈流出道血流減少，有效血流灌注減少，如果不采取導(dǎo)管接觸性溶栓治療，該段血栓有效溶栓藥物濃度少，接觸面積低，有效血流灌注不足，溶栓效果相對(duì)欠佳，導(dǎo)致溶栓時(shí)間長(zhǎng)、溶栓劑量相對(duì)增加，溶栓風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加。本次研究的3 組患者中，A 組系統(tǒng)性溶栓出血發(fā)生率為16.1%（5/31），所有的出血患者均發(fā)生在溶栓治療第5 天以后，張曄青等［12］指出隨著溶栓藥物劑量增加、溶栓時(shí)間延長(zhǎng)，出血風(fēng)險(xiǎn)越大，這與本次研究相符合，A 組患者所用尿激酶總量明顯高于B、C兩組，出血率亦明顯高于B、C兩組。A組出血的5例患者中有2 例為輕度消化道出血，1 例為較嚴(yán)重的消化道出血，1 例為牙齦出血，1 例為輕度血尿，未出現(xiàn)顱內(nèi)出血及腹腔內(nèi)出血情況，給予調(diào)整溶栓劑量及輸入冷沉淀補(bǔ)充纖維蛋白原后出血癥狀控制。在B、C 組患者中均為穿刺點(diǎn)出血，未出現(xiàn)顱內(nèi)出血及腹腔大出血等情況，給予調(diào)整溶栓劑量、加壓包扎后出血癥狀控制。在本次研究中，導(dǎo)管溶栓患者的尿激酶使用量及出血風(fēng)險(xiǎn)明顯低于系統(tǒng)性溶栓患者，這與文獻(xiàn)報(bào)道相一致，因此對(duì)于65 歲以上老年患者采用導(dǎo)管接觸溶栓治療可增加局部溶栓藥物濃度，增加藥物接觸面積，提高溶栓效果，減少溶栓藥物，降低溶栓出血風(fēng)險(xiǎn)。

此外，BIRN［15］采用直徑為8～10 mm 球囊擴(kuò)張輔助CDT 治療下肢深靜脈血栓取得不錯(cuò)的效果，但是研究發(fā)現(xiàn)采取8～10 mm 球囊擴(kuò)張后許多患者腔靜脈濾器下方出現(xiàn)大塊充盈缺損，說(shuō)明大球囊預(yù)先擴(kuò)張容易導(dǎo)致大塊血栓脫落，因此本研究采取改良小球囊擴(kuò)張方式，在進(jìn)行導(dǎo)管接觸溶栓前用6 mm 球囊對(duì)靜脈血栓行球囊擴(kuò)張改善靜脈回流的流出道；在兩組間對(duì)比分析中C 組患者的溶栓時(shí)間、溶栓藥物總量低于B 組，考慮為球囊擴(kuò)張后開(kāi)通部分血流，增加尿激酶的溶栓接觸面積，說(shuō)明預(yù)先球囊擴(kuò)張治療可以進(jìn)一步提高溶栓的效果，減少溶栓劑量及時(shí)間，減少溶栓風(fēng)險(xiǎn)。

KEARON 等［8］研究表明下肢深靜脈血栓僅行抗凝治療，血栓越處于近心端其再通的可能越低，累及髂靜脈的血栓再通率最低，其發(fā)生PTS 的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于周圍型靜脈血栓。本研究所有患者經(jīng)行順性造影證實(shí)為髂股靜脈血栓形成，B、C 組患者髂股靜脈血栓給予針對(duì)性治療，并且對(duì)于造影證實(shí)為髂靜脈受壓均給予經(jīng)皮血管球囊擴(kuò)張+血管支架成形術(shù)，術(shù)后12 個(gè)月隨訪時(shí)B、C 組患者PTS 發(fā)生率為9.5%、11.5%，明顯低于A 組患者的41.9%。考慮B、C 組患者經(jīng)導(dǎo)管溶栓后采用血管支架解除髂靜脈梗阻及受壓，改善髂靜脈回流，使得血管保持通暢。A 組患者未進(jìn)行髂靜脈血栓的針對(duì)處理，患者髂靜脈仍長(zhǎng)期處于閉塞狀態(tài)，血管再通幾率明顯下降，術(shù)后長(zhǎng)期隨訪的PTS 發(fā)生率明顯高于B、C 組。因此對(duì)于急性混合型、中央型血栓或高度懷疑CS 的患者應(yīng)積極采取措施改善髂靜脈的回流，從而降低術(shù)后PTS 的發(fā)生率。本次研究中B、C 組患者術(shù)后12 個(gè)月隨訪時(shí)PTS 發(fā)生概率分別為9.5%、11.5%，其中1 例患者術(shù)后3 個(gè)月時(shí)自行停用華法林抗凝藥物，3 例患者為未按時(shí)返院復(fù)查PT-INR 導(dǎo)致抗凝不充分所致。因此對(duì)于術(shù)后患者長(zhǎng)期的抗凝監(jiān)測(cè)也十分重要，特別對(duì)于高齡患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)PT-INR 的范圍，警惕抗凝藥物所致顱內(nèi)出血、腹腔內(nèi)大出血的緊急情況，對(duì)于醫(yī)從性差、監(jiān)測(cè)不及時(shí)的高齡患者也可采用拜瑞妥、達(dá)比加群等新型抗凝藥物。

本次研究中率先采取早期球囊擴(kuò)張輔助CDT治療65 歲以上老年患者髂股靜脈血栓，同時(shí)聯(lián)合經(jīng)皮血管支架成形術(shù)治療髂靜脈受壓取得良好效果，表明其具有療效明顯、創(chuàng)傷小、安全性高、住院周期短等特點(diǎn)，具有一定的臨床運(yùn)用意義。但本次研究為單中心研究，納入的病例數(shù)較少且為病例的回顧性研究，不可避免地存在偏倚等情況發(fā)生，在進(jìn)一步的研究將擴(kuò)大樣本數(shù)量，采取多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，期待更全面的臨床數(shù)據(jù)。