文圖/中國醫(yī)藥科學(xué) 費 菲

胰腺是人體里一個位置隱匿的器官，“隱居”在腹膜后，毗鄰結(jié)構(gòu)復(fù)雜，兼具內(nèi)外分泌重要生理功能。在食物消化過程中，胰腺分泌的胰液中的好幾種消化酶起著“主角”的作用，尤其是對脂肪的消化。胰腺還可以分泌胰島素調(diào)控血糖，其重要性不言而喻。2019 年5 月25日的第22 屆ISMST 國際醫(yī)學(xué)沖擊波治療大會上，海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科主任、上海市胰腺疾病研究所所長李兆申院士團(tuán)隊辛磊副教授作了主題發(fā)言。

揭開胰管結(jié)石“真面目”

1995 年Michael L.Steer、Irving Waxman 等 在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）的綜述中仍將慢性胰腺炎稱為一種“神秘”疾病，認(rèn)為其病因不清，病程復(fù)雜，缺乏明確的治療方案，臨床轉(zhuǎn)歸不可預(yù)測。慢性胰腺炎最主要的病理改變之一是胰管結(jié)石，往往會導(dǎo)致梗阻性胰腺炎，引起患者出現(xiàn)反復(fù)腹痛，同時由于胰液分泌不足導(dǎo)致嚴(yán)重的營養(yǎng)不良。目前我國慢性胰腺炎治療的現(xiàn)狀是機(jī)制仍不明晰，無法根治，病程漫長，預(yù)后不良；外科手術(shù)創(chuàng)傷大，微創(chuàng)治療在國內(nèi)幾乎空白。

Stevens T 于2004 年報道，胰管結(jié)石主要由碳酸鈣晶體，膠體狀基質(zhì)，纖維蛋白，多糖，磷酸鈣，少量鈉、磷、鎂構(gòu)成。胰液中特定蛋白質(zhì)的分泌異常形成微蛋白栓，圍繞微蛋白栓，胰液中碳酸鈣過飽和析出，進(jìn)而形成致密的結(jié)石。以往把胰管結(jié)石比作溶洞中的鐘乳石，胰管結(jié)石大多依附組織生長，當(dāng)外科手術(shù)中切下結(jié)石后，在管腔中難以移動，也較難取出。有的結(jié)石直徑巨大，甚至可達(dá)10cm，使得胰實質(zhì)基本被結(jié)石所取代。有的結(jié)石雖然體積并不大，但生長位置恰好阻塞了分支胰管開口，出現(xiàn)結(jié)石嵌頓，往往形成胰腺囊腫，可導(dǎo)致胰液引流不暢、胰管高壓，可引起慢性腹痛和急性胰腺炎發(fā)作。由于每個中心納入患者和住院時間長短存在差異，胰管結(jié)石的發(fā)生率在慢性胰腺炎中為50%～70%。西方國家1993 年報道1552 例，隨訪7.4 年，胰管結(jié)石發(fā)生率為64%；日本2013 年報道506 例，隨訪2 年，胰管結(jié)石發(fā)生率為64%；歐洲2002年報道1018 例，隨訪5 年，胰管結(jié)石發(fā)生率為53%；我國2014 年報告2153 例，隨訪9.3 年，胰管結(jié)石發(fā)生率為76%，結(jié)石發(fā)生時間平均為5.8 年。

2018 年，李兆申團(tuán)隊有關(guān)胰腺結(jié)石分布的研究報道，通過結(jié)石重建和識別編程系統(tǒng)計算結(jié)石數(shù)量和空間分布情況時發(fā)現(xiàn)，很多胰管結(jié)石并不是單發(fā)的，尤其是與特發(fā)性慢性胰腺炎相比，酒精性慢性胰腺炎的結(jié)石更多，分布更均勻，類似“滿天星”，很難通過單純一次內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）或外科手術(shù)將結(jié)石取盡（該研究納入247 例患者，刊于美國Pancreas 雜志）。

2018 年在廣州發(fā)布的《慢性胰腺炎診治指南》中提到：慢性胰腺炎的特征為胰腺組織進(jìn)行性纖維化。目前尚無控制和逆轉(zhuǎn)纖維化的有效方法。臨床治療原則是祛除病因、控制癥狀、改善胰腺功能、治療并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量，以期提高慢性胰腺炎患者的生活質(zhì)量、節(jié)約社會醫(yī)療資源。主要治療方法有藥物、內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）、體外沖擊波碎石（ESWL）和外科手術(shù)。其中最核心的問題是胰腺結(jié)石的處理。辛磊副教授指出，對我們消化內(nèi)科醫(yī)師來說，可聯(lián)合應(yīng)用ERCP 與ESWL 完整去除胰管結(jié)石，而將外科手術(shù)作為這兩種技術(shù)的補(bǔ)救方式。

系列研究探索體外沖擊波碎石特性

長海醫(yī)院消化內(nèi)科是國內(nèi)首家開展胰腺結(jié)石ESWL 治療的中心，自開展9 年來共計完成7500 余例次操作。通過體外沖擊波碎石，把胰管結(jié)石震碎，隨后通過ERCP 將結(jié)石取出。為改善胰管通暢性，部分患者還要在胰管內(nèi)放置支架，起到通暢胰液引流的作用。

□辛磊：全球率先提出ESWL 并發(fā)癥分類的長海標(biāo)準(zhǔn)獲肯定

胰管結(jié)石ESWL 的適應(yīng)證是大于0.5cm 陽性胰管結(jié)石；或因胰管結(jié)石位置不佳導(dǎo)致ERCP 插管失敗。胰管結(jié)石體外沖擊波碎石的禁忌證主要有胰腺惡性病變、胰腺膿腫、存在凝血功能障礙等，震波傳遞徑路存在動脈鈣化，腹腔動脈瘤等。ESWL 的傳遞徑路是皮膚、肌肉、肝臟到胰腺，中間會涉及到胃腸道、結(jié)腸、肋骨，也有發(fā)生相應(yīng)并發(fā)癥。

對胰管結(jié)石成功碎石如何定義？Delhaye M、Tandan M 等將其定義為：體外沖擊波碎石后，結(jié)石被碎成≤2mm 碎片；或X 線下證實結(jié)石密度降低，結(jié)石面積增加或結(jié)石分布不均填充主胰管和鄰近分支胰管。李兆申團(tuán)隊總結(jié)早期的工作開展了一項體外沖擊波碎石技術(shù)臨床療效研究，將主胰管中結(jié)石清除率為90%以上定義為完全清除。結(jié)果顯示，納入研究的214 例患者中90.8%的患者胰管減壓成功，結(jié)石完全清除率為72.4%（155 例），部分清除率為15%（32 例）。

體外沖擊波對胰管結(jié)石的碎石治療流程如下：患者術(shù)前一天晚8 點后禁食，可服用降壓藥等藥物，術(shù)中常規(guī)采用靜脈麻醉，予以心電監(jiān)護(hù)、吸氧；能量1～6級，沖擊波頻率60～120 次/分鐘，每個震波周期沖擊次數(shù)≤5000 次。

我國與國外在胰管結(jié)石體外沖擊波碎石的治療細(xì)節(jié)上存在差異。我國ESWL 通過縮短治療時長，減少X 線曝光，使患者受益。2012 年，李兆申教授團(tuán)隊報道我國與國外ESWL 術(shù)的差異——震波頻率：我國為120 次/分，德國、美國等國為90 次/分；震波能級：我國為16kV，西方國家為15kV；麻醉方式：我國為靜脈鎮(zhèn)靜，西方國家為腰麻和全麻；患者體位：我國為左傾30 度，西方國家為平臥位；單次治療時長：我國為60 分鐘，西方國家為90 分鐘；單次曝光時長：我國約為3.2 分鐘，西方國家為5 分鐘。

李兆申團(tuán)隊后續(xù)研究結(jié)果顯示：慢性胰腺炎ESWL后的疼痛完全緩解率和部分緩解率為71.3%和24.0%。生 活 質(zhì) 量ESWL 治 療 前 后 評 分 對 比：（5.77±1.68）分 vs.（8.06±1.23）分 ，P ＜0.001 ；生 理 健 康 評 分：（86.87±18.67）分 vs.（89.20±14.77）分，P=0.277；心理 健 康 評 分：（62.24±21.49）分 vs.（68.53±16.44）分，P ＜0.009；體 重 中 位 數(shù)：（58.98±9.93）kg vs.（60.89±10.50）kg，P ＜0.001；糖尿?。篍SWL 治療前52例（24.3%）vs.治療后 57 例（26.6%），P=0.657；脂肪瀉：ESWL 治療前24 例（11.2%）vs.治療后 34 例（15.9%），P=0.203。我中心對ESWL 的應(yīng)用完善了慢性胰腺炎的微創(chuàng)治療體系，相關(guān)經(jīng)驗寫入全國《慢性胰腺炎診治指南》。

典型病例1：在外院既往內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）顯示有高密度結(jié)石影，只能放置支架，轉(zhuǎn)至我中心，開展體外沖擊波碎石后發(fā)現(xiàn)，胰管內(nèi)結(jié)石影變淡，再次行內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）后顯示，結(jié)石已被清除。典型病例2：女性，45 歲，胰管多發(fā)結(jié)石，通過體外沖擊波碎石，將結(jié)石碎小，再通過ERCP 取石，術(shù)中取出了白色碎渣樣胰管結(jié)石，住院5天后檢查發(fā)現(xiàn)，結(jié)石完全清除。典型病例3：女性，27歲，甘肅定西醫(yī)務(wù)人員，胰管中存在X 線下不顯影的陰性結(jié)石，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作急性胰腺炎3 年，平均2～3 次/年，既往體健，無藥物過敏史，無吸煙、酗酒等不良嗜好。實驗室檢查：常規(guī)檢查（-），自身免疫指標(biāo)（-），lgG、lgG4（-）。查體：BMI 16.5kg/m2、無陽性體征，診斷為復(fù)發(fā)性胰腺炎。影像學(xué)檢查：胰腺CT 平掃+增強(qiáng)、胰腺MRI 平掃+增強(qiáng)可見胰管低信號充盈缺損影，內(nèi)鏡超聲（EUS）、核磁胰膽管成像（MRCP）發(fā)現(xiàn)1.5 ～ 2cm 的巨大白色蛋白栓樣結(jié)石，進(jìn)行體外沖擊波碎石，結(jié)石碎開，遂通過ERCP 取出碎渣樣結(jié)石。

李兆申團(tuán)隊在國際上率先提出ESWL 后并發(fā)癥分類分度的“長海”標(biāo)準(zhǔn)。這項研究于2014 年在Endoscopy（影響因子5.6）作為封面論文發(fā)表，同期配發(fā)編者按。ESWL 后并發(fā)癥分類主要有出血、穿孔、感染、胰腺炎和石街，分度有輕度、中度和重度之分。此項研究一經(jīng)推出，得到了國際上同行的認(rèn)可和推崇。Endoscopy 雜志主編、歐洲著名內(nèi)鏡專家Peter 教授評價該研究在胰腺結(jié)石治療方面極為重要，既往尚無該方面的報道。國際內(nèi)鏡組織主席Reddy 教授撰寫綜述高度評價，UpToDate 數(shù)據(jù)庫循證指南引用。

在體外沖擊波碎石的并發(fā)癥研究方面，在參照泌尿系結(jié)石概念的基礎(chǔ)上，李兆申教授團(tuán)隊提出了ESWL術(shù)后并發(fā)癥“石街”的新概念（刊于2012 年AJG 雜志和2014 年歐洲消化內(nèi)鏡協(xié)會會刊Endoscopy 雜志）。臨床中很多患者胰管結(jié)石雖較多，其胰液屬于通而不暢，但通過體外沖擊波碎石將結(jié)石完全粉碎后，碎渣樣結(jié)石聚集胰管遠(yuǎn)端導(dǎo)致急性胰液引流障礙，此時患者出現(xiàn)劇烈疼痛，需經(jīng)急診ESWL 或ERCP 處理急性胰管梗阻。

體外沖擊波碎石治療的并發(fā)癥研究共納入634例慢性胰腺炎患者，接受1470 次體外沖擊波碎石治療。結(jié)果顯示，總并發(fā)癥為6.73%（99 例），其中最常見的是術(shù)后急性胰腺炎，發(fā)生率為4.35%（64 例）、感染1.36%（20 例）、石街0.41%（6 例）、穿孔0.27%（4 例）、出血0.34%（5 例）、胰瘺0.07%（1 例）。重度并發(fā)癥3 例，分別為急性胰腺炎2 例，感染1 例。中度并發(fā)癥13 例，其中急性胰腺炎10 例，石街1 例，出血1 例，胰瘺1 例。輕度并發(fā)癥84 例，其中急性胰腺炎52 例，感染19 例，石街5 例，穿孔4 例，出血4 例。根據(jù)多因素分析研究結(jié)果提出了ESWL 術(shù)后并發(fā)癥的危險因素和預(yù)防措施，以指導(dǎo)臨床實踐。男性、糖尿病、脂肪瀉為體外沖擊波碎石術(shù)后并發(fā)癥的保護(hù)因素，胰腺分裂（首次ESWL20 例/并發(fā)癥5 例，P=0.011，調(diào)整后OR值=4.38）、未及時治療（首次ESWL634 例/并發(fā)癥62例，P=0.048，調(diào)整后OR 值=1.28）為ESWL 術(shù)后并發(fā)癥的危險因素。

李兆申團(tuán)隊還針對一些國際尚未達(dá)到共識的焦點問題及復(fù)雜病例進(jìn)行創(chuàng)新性研究，包括胰腺囊腫合并結(jié)石的ESWL 治療（刊于美國消化內(nèi)鏡學(xué)會會刊Gastrointestinal Endoscopy，2016）、胰腺手術(shù)后結(jié)石再發(fā)的ESWL 治療（刊于Pancreatology 2017）、內(nèi)鏡術(shù)中嵌頓附件的ESWL 救援技術(shù)（刊于Endoscopy 2014、2015）、兒童慢性胰腺炎的ESWL 治療。

既往認(rèn)為胰管結(jié)石合并假性囊腫不能應(yīng)用ESWL。李兆申團(tuán)隊通過原理分析認(rèn)為，沖擊波是通過不同密度時釋放能量，理論上可用于治療胰管結(jié)石合并假性囊腫，遂在國際上率先開展ESWL 治療結(jié)石合并假性囊腫，共治療89 例（占同期ESWL 患者7%）。研究認(rèn)為，ESWL 技術(shù)安全性較好，可解決臨床難題，避免開腹手術(shù)的創(chuàng)傷以及多步驟內(nèi)鏡的高治療風(fēng)險和低成功率。在此基礎(chǔ)上，李兆申團(tuán)隊提出了胰管結(jié)石合并假性囊腫分型的概念，將之分為Ⅰ至Ⅲ型，并刊于2016 年美國消化內(nèi)鏡學(xué)會GIE 雜志。統(tǒng)計結(jié)果顯示：Ⅰ型和Ⅱ型囊腫6 個月消失率為100%，Ⅲ型囊腫為56%。結(jié)果認(rèn)為，ESWL 治療胰管結(jié)石合并假性囊腫安全有效。

李兆申團(tuán)隊還在國際上率先開展ESWL 治療胰腺術(shù)后患者。胰腺外科手術(shù)后有25%的患者會復(fù)發(fā)胰管結(jié)石。這類患者難以再次手術(shù)，開展內(nèi)鏡治療亦十分困難，對于這部分無法通過胰腺手術(shù)和內(nèi)鏡治療的患者，可進(jìn)行ESWL 治療以緩解患者癥狀，解決臨床難題。共治療50 例，均取得較好治療效果且安全性可控。

研究還發(fā)現(xiàn)，ESWL 治療對于胰腺外科手術(shù)后患者同樣安全有效。ESWL 治療后患者疼痛明顯緩解，生活質(zhì)量顯著提高（該團(tuán)隊刊于2017 年P(guān)ancreatology 的文章）。48 例患者疼痛頻率ESWL 術(shù)前術(shù)后差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P ＜0.001；VAS 評分ESWL 術(shù)前術(shù)后差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P ＜0.001；生活質(zhì)量評分61.9±15.7 vs.79.2±12.1，P ＜0.001；身體健康評分ESWL 術(shù)前術(shù)后49.7±41.1 vs.74.5±41.1，P ＜0.001。

既往需要通過開腹手術(shù)解決結(jié)石導(dǎo)致的內(nèi)鏡附件嵌頓，如今可通過ESWL 將內(nèi)鏡附件嵌頓松解后順利取出。李兆申團(tuán)隊開展了內(nèi)鏡附件嵌頓ESWL 輔助治療研究，可有效預(yù)防內(nèi)鏡術(shù)中嚴(yán)重并發(fā)癥，避免外科開腹手術(shù)（結(jié)果刊于2014 年和2015 年Endoscopy 雜志）。

該團(tuán)隊還開展了青少年慢性胰腺炎胰管結(jié)石的ESWL 治療，5 年間共治療72 例青少年慢性胰腺炎胰管結(jié)石（同期成年人慢性胰腺炎為1063 例）。研究發(fā)現(xiàn)ESWL 是青少年慢性胰腺炎的安全治療手段，ESWL 對青少年胰管結(jié)石的治療安全性與成年人相近。從并發(fā)癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)看，ESWL 是青少年慢性胰腺炎的安全治療手段。ESWL 術(shù)后胰腺炎：青少年7例（9.7%），成年人98 例（9.2%）；石街：青少年1 例（1.4%），成年人7 例（0.7%），以上兩項青少年與成年人的差異均不具有統(tǒng)計學(xué)意義。青少年無其他并發(fā)癥，而成年人還有感染、出血、穿孔及其他并發(fā)癥。其中輕度并發(fā)癥：青少年6 例（8.3%），成年人113 例（10.6%）；中度并發(fā)癥：青少年2 例（2.8%）、成年人20 例（1.9%）；差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

與成年人相比，青少年ESWL 后ERCP 的成功引流和結(jié)石清除率相仿。主胰管狹窄：青少年35 例（48.6%）、成年人42 例（58.3%）；成功引流：青少年65 例（90.3%），成年人68 例（94.4%）。結(jié)石清除率：完全清除：青少年61 例（86.1%），成年人68 例（94.4%）；結(jié)石部分清除率：青少年9 例（12.5%），成年人2 例（2.8%）；清除失?。呵嗌倌? 例（1.4%），成年人2 例（2.8%）。對青少年ESWL 治療平均隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，青少年具有生長的追趕效應(yīng)。治療前由于胰管梗阻，青少年往往出現(xiàn)生長緩慢，身高明顯落后于同齡人，經(jīng)過胰酶替代治療等系統(tǒng)治療后，身高出現(xiàn)顯著增長。ESWL 前身高與ESWL 前同期標(biāo)準(zhǔn)身高差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.009），隨訪身高與隨訪同期標(biāo)準(zhǔn)身高差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.06）。

總結(jié)長海醫(yī)院18 年的臨床研究，可歸結(jié)為12 字經(jīng)驗：“胰帶一路，牢記使命，胰路前行”。自2001 年起，臨床采用胰腺疾病多學(xué)科協(xié)作（MDT） 模式，以胰腺為紐帶，消化內(nèi)科、胰腺外科、病理科、影像科、腫瘤科、放療科和核醫(yī)學(xué)科等多學(xué)科協(xié)同，將基礎(chǔ)與臨床相結(jié)合，以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)為導(dǎo)向，以關(guān)鍵難題為目標(biāo)，聚焦胰腺癌早期診斷和綜合治療、重癥胰腺炎綜合救治新模式、慢性胰腺炎微創(chuàng)治療新體系。作為全國最大、國際三大慢性胰腺炎治療中心之一，長海李兆申團(tuán)隊創(chuàng)建了慢性胰腺炎微創(chuàng)治療新模式中，建立“MEES”微創(chuàng)治療新模式——藥物治療到體外沖擊波碎石，到內(nèi)鏡微創(chuàng)治療，最后是外科手術(shù)，實現(xiàn)了集成創(chuàng)新。累計治療7500 余例次來自全國各地的患者，總成功率為95%，總有效率＞90%，并發(fā)癥＜5%。