李希國， 柳 青， 張 花， 雷招寶?

（1.萍鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院，江西 萍鄉(xiāng)337000；2.廣州長安醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州510630）

清開靈注射液由膽酸、豬去氧膽酸、珍珠母（粉）、水牛角（粉）、梔子、板藍根、黃芩苷、金銀花等精制而成的中藥注射劑，具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒神開竅的功效，用于熱病、神昏、中風偏癱、神志不清，急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、腦血栓形成、腦出血見上述癥候者［1］。有關(guān)本品致不良反應(yīng)的病例報告較多，嚴重者致過敏性休克死亡，本品屬于國家基本藥物中成藥品種［2-3］，臨床應(yīng)用較多，基于二級以上醫(yī)療機構(gòu)處置中藥注射劑不良反應(yīng)的人員素質(zhì)較高、搶救藥品及醫(yī)療器械等比較健全的考慮，國家基本醫(yī)療保險藥品目錄2017 年版將使用本品的醫(yī)院級別和適應(yīng)癥進行了限定，僅限二級及以上醫(yī)療機構(gòu)、并有急性中風偏癱、神志不清的患者中使用［4］。本研究分析本品致過敏性休克的特點和相關(guān)因素，供臨床安全用藥參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索《中國知網(wǎng)》 《大醫(yī)醫(yī)學搜索》 《萬方醫(yī)學網(wǎng)》 等國內(nèi)大型醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫，截止時間：2017 年12月31 日。以“清開靈” 分別搭配“過敏性休克” “休克”“嚴重過敏反應(yīng)” “嚴重不良反應(yīng)” “死亡” 等分別進行檢索，下載病例報告原文。最終獲得本品致過敏性休克的文獻117 篇共142 例。

1.2 方法 閱讀117 篇病例報告原文，統(tǒng)計患者的年齡、性別、原患疾病、藥物和食物過敏史、給藥途徑與劑量、發(fā)生過敏性休克的時間及臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸等信息錄入Excel 2010 中進行整理和歸納，分析其致過敏性休克的特點和相關(guān)因素。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布 142 例中男性74 例，女性67 例，性別不詳1 例。年齡范圍4 個月～87 歲，其中18～40 歲年齡段患者占比最高（51.4%），患者具體性別與年齡分布見表1。

表1 發(fā)生過敏性休克患者的年齡（歲） 與性別分布

2.2 原患疾病分布 142 例中主要以呼吸系統(tǒng)感染性疾病為主，其中上呼吸道感染95 例，急性扁桃體炎9 例，詳見表2。

表2 原患疾病分布情況

2.3 過敏史 142 例病例中，有過敏史者30 例（21.1%），無 過 敏 史 者44 例 （31.0%）， 過 敏 史 不 詳 者75 例（52.8%），詳見表3。

表3 食物與藥物過敏史情況

2.4 給藥途徑、劑量與滴注速度 給藥途徑，靜脈滴注139 例（97.9%），靜脈注射1 例，肌肉注射2 例，無其他給藥途徑者。給藥劑量，20 mL 49 例，30 mL 26 例，40 mL 25 例，10 mL 10 例，60、12 mL 各3 例，50、4、2 mL 各2例，25、16、15、8、6 mL 各1 例，15 例患者的用藥劑量不詳。滴速，142 例中僅24 例有滴注速度的記載，其中40 滴／min 7 例， 50 滴／min 6 例， 60 滴／min 6 例，45 滴／min 2 例，30、25、慢滴（滴速不詳） 各1 例。

2.5 聯(lián)合用藥情況 10 例存在聯(lián)合（混合靜脈滴注） 用藥情況，其中因聯(lián)合用藥導(dǎo)致6 例死亡。具體與本品聯(lián)合使用的藥物為頭孢呋辛鈉1 例，雙黃連2 例，青霉素和利巴韋林1 例，氨芐西林鈉1 例，頭孢拉定、利巴韋林、地塞米松1 例，青霉素、慶大霉素、維生素B61 例，地塞米松3 例。

2.6 過敏性休克發(fā)生時間 125 例（88.0%） 患者的過敏性休克發(fā)生在用藥后的30 min 內(nèi)，其中5 min 內(nèi)發(fā)生者41例（28.9%）。1 例10 歲男孩因上呼吸道感染，第1 天將本品10 mL 加入10%葡萄糖注射液250 mL 靜脈滴注，6 min即發(fā)生咳嗽、胸悶、氣促、呼吸困難、面色蒼白、大汗淋漓、口唇紫紺、血壓下降等，但未引起醫(yī)生重視；次日再次給藥，2 min 后再次出現(xiàn)上述過敏性休克的臨床癥狀。142 例患者過敏性休克發(fā)生的具體時間見表4。

表4 過敏性休克發(fā)生的時間

2.7 累及器官（系統(tǒng)） 及主要臨床表現(xiàn) 142 例共記錄有967 例次過敏性休克的臨床表現(xiàn)，主要累及的器官（系統(tǒng)）為偱環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，具體臨床表現(xiàn)詳見表5。

表5 累及器官（系統(tǒng)） 及主要臨床表現(xiàn)

2.8 預(yù)后及轉(zhuǎn)歸 142 例經(jīng)抗過敏性休克救治后126 例恢復(fù)正常（占88.7%），死亡16 例（占11.3%）。鄉(xiāng)村醫(yī)生給1 例患者混合靜脈滴注本品和頭孢呋辛鈉致過敏性休克而死亡［5］；2 例患者因?qū)⒈酒放c雙黃連注射液兩種高致敏藥物聯(lián)用致過敏性休克，其中1 例致死亡［6］；1 例將青霉素、本品和利巴韋林混合靜脈滴注致死亡；1 例氨芐青霉素和本品混合靜脈滴注致死亡；1 例將頭孢拉定、本品、利巴韋林和地塞米松混合靜脈滴注致死亡［7］。一個體診所醫(yī)生將本品20 mL 和地塞米松5 mg 加入10%葡萄糖500 mL中靜滴，將發(fā)生的過敏性休克誤診為“心肌炎” 而肌注“西地蘭”，再轉(zhuǎn)院搶救，終錯失最佳搶救時機而致患者死亡［8］。更有甚者，一無證個體醫(yī)竟自帶藥品到患者家中，將青霉素、慶大霉素、本品、維生素B6混合靜滴致患者死亡［9］。

3 討論

3.1 致過敏性休克的特點 ①18～40 歲年齡段患者占比最高（51.4%），這可能與這一年齡段的患者機體免疫機能旺盛、對過敏原反應(yīng)比較敏感有關(guān)。②靜滴給藥者占比最高（97.9%，139 例）。這可能與本品主要通過靜滴給藥，而其他途徑給藥極少有關(guān)。③靜滴給藥30 min 內(nèi)發(fā)生過敏性休克者占比最高（88.0%，125 例），即過敏性休克以速發(fā)型為主，但也有多次給藥后才發(fā)生的遲發(fā)型過敏性休克者。④臨床癥狀以偱環(huán)系統(tǒng)（血壓驟降109 例，面色蒼白80例）、呼吸系統(tǒng)（胸悶82 例，呼吸困難63 例） 和神經(jīng)系統(tǒng)（煩躁不安、頭暈、神志模糊） 等為主。⑤死亡病例較多：過敏性休克結(jié)局非常嚴重，142 例中有16 例死亡，占比高達11.3%，這種情況比其他中藥注射劑更嚴重。

3.2 致過敏性休克及嚴重后果的相關(guān)因素

3.2.1 用藥前詢問患者過敏史存在嚴重的不足 142 例患者中有過敏史者30 例，無過敏史者44 例，而未提及過敏史的75 例患者并不能排除食物或藥物過敏史，只能說明醫(yī)生在給患者使用本品以前對患者過敏史的問診存在缺陷，這無疑埋下了極大的安全風險。

3.2.2 藥物成分的復(fù)雜性決定了其致過敏性休克的必然性本品處方中含有多種高致敏成分的中藥可使機體發(fā)生過敏反應(yīng)，如水牛角為異種蛋白易引起機體過敏，金銀花中含綠原酸和異綠原酸以及其中的黃芩苷均有較高致敏作用［10］。

3.2.3 不合理用藥與超適應(yīng)癥用藥是重要因素 首先，本文病例報告中存在不少的功能主治（超適應(yīng)癥） 用藥問題，本品用于急性扁桃體炎、高血壓、肺炎、咳嗽、中暑等就值得商榷。其次是不合理的聯(lián)合用藥，尤其是本品與青霉素［7］、雙黃連注射液［6］等高致敏性藥物合用。

3.2.4 安全用藥意識不強 按照中藥注射劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則，中藥注射劑應(yīng)單獨使用，切不可與其他藥物混合靜脈滴注，但臨床上尤其是二級以下的醫(yī)療機構(gòu)將中藥注射劑與其他藥物混合靜脈滴注的處方很常見，這無疑埋下了極大的安全隱患。再就是醫(yī)生將本品等高致敏性藥物帶至患者家中使用，這是嚴重違背基本的醫(yī)療用藥原則的問題。

3.2.5 應(yīng)對不良反應(yīng)的能力不足 首先是醫(yī)務(wù)人員診斷藥品不良反應(yīng)的能力不足，本研究中就有1 例將過敏性休克誤診為“心肌炎”［8］；其次是醫(yī)務(wù)人員在藥品不良反應(yīng)發(fā)生后驚慌失措，束手無策，甚至將患者轉(zhuǎn)送至上級醫(yī)院救治，錯失救治良機；再就是個體診所和一級及以下的醫(yī)療機構(gòu)搶救藥物所致過敏性休克的藥物和器械嚴重不足，因而導(dǎo)致患者死亡等嚴重后果就不足為奇了。

3.3 安全用藥建議

3.3.1 正確選擇用藥人群 有食物與藥物過敏史、久病體虛者慎用。用藥前應(yīng)仔細詢問患者的用藥史與過敏史，有對本品處方中任何一種成分過敏的患者禁用。

3.3.2 堅持中藥辨證論治的用藥原則，避免超適應(yīng)癥用藥由于本品所含寒性成分較多，主要用于熱病、神昏、中風偏癱、神志不清以及急性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、腦血栓形成、腦出血見上述癥候者。顯然，對于風寒引起的感冒或上呼吸道感染是不適合使用本品進行治療的。

3.3.3 單獨靜脈滴注 應(yīng)嚴格按照說明書的規(guī)定，用10%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液稀釋后單獨靜滴，切不可與其他藥物（西藥或中藥注射劑） 混合靜滴。

3.3.4 加強用藥監(jiān)測 由于本品所致的過敏性休克近90%發(fā)生在用藥的30 min 以內(nèi)，因此對患者用藥后30 min 內(nèi)的反應(yīng)情況進行密切監(jiān)測極為重要，發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)先兆癥狀都應(yīng)立即停藥、積極處理，防止輕微的不良反應(yīng)向嚴重方向發(fā)展。

3.3.5 政府管理部門應(yīng)加強培訓與監(jiān)管 衛(wèi)生與藥監(jiān)部門應(yīng)對一級及以下的醫(yī)療機構(gòu)的醫(yī)務(wù)人員進行有關(guān)藥品不良反應(yīng)知識及其處置能力的培訓，提高其應(yīng)對藥品突發(fā)事件的處置能力；同時要求這類醫(yī)療機構(gòu)配備搶救過敏性休克的藥品及醫(yī)療器械；對處置能力不足的醫(yī)療機構(gòu)取消其使用高風險藥品的資格；政府管理部門應(yīng)規(guī)定個體診所禁止使用中藥注射劑，更應(yīng)禁止在患者家中使用中藥注射劑。

3.3.6 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)不斷提高產(chǎn)品質(zhì)量 中藥注射劑成分復(fù)雜，除了主藥可以引起不良反應(yīng)以外，其中的雜質(zhì)也是重要原因之一。因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)可以通過控制原藥材的質(zhì)量、改進生產(chǎn)工藝，在保留主要有效成分的同時最大限度地除去無效成分和雜質(zhì)以降低藥品不良反應(yīng)的制劑風險。制藥企業(yè)可在適當時候修訂藥品說明書，提高藥品質(zhì)量標準，向公眾告知用藥風險，保障患者用藥安全。

4 結(jié)論

本品引起的過敏性休克以18～40 歲年齡段的患者占比較高，多屬速發(fā)型過敏性休克。并且本品致過敏性休克的后果極其嚴重，死亡病例較多，因此，臨床用藥須重視用藥人群、過敏史詢問、用藥過程中不良反應(yīng)的觀察，應(yīng)引起廣大醫(yī)務(wù)工作者和政府監(jiān)管部門的高度警惕和重視，以保障患者的用藥安全。