李 丹，卜 崗，張 明，王 淵*

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，2.醫(yī)學(xué)影像科，3.疼痛科，陜西 西安 710061)

三叉神經(jīng)痛(trigeminal neuralgia, TN)表現(xiàn)為一側(cè)顏面部三叉神經(jīng)分布區(qū)的突發(fā)性電擊樣、燒灼樣劇痛[1]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。依據(jù)發(fā)病機(jī)制，臨床上將其分為原發(fā)性TN(primary TN, PTN)和繼發(fā)性TN(secondary TN, STN)，其中PTN約占85%，表現(xiàn)為橋前池內(nèi)異常血管襻與三叉神經(jīng)入腦干區(qū)(root entry zone, REZ)相互接觸，由此引發(fā)三叉神經(jīng)一系列病理學(xué)改變，包括髓鞘脫失乃至軸索損傷[2-3]。DTI可以測(cè)定水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，間接反映神經(jīng)纖維束的完整性。研究[4]表明TN患者疼痛側(cè)三叉神經(jīng)FA值明顯低于、ADC值高于非疼痛側(cè)和對(duì)照組。由于頻繁的疼痛信號(hào)由受累神經(jīng)傳入高級(jí)中樞，PTN患者痛覺(jué)傳導(dǎo)通路的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)也可能存在異常。本研究以DTI為基礎(chǔ)，采用基于纖維束的空間統(tǒng)計(jì)方法(tract-based spatial statistics, TBSS)分析PTN患者全腦白質(zhì)各項(xiàng)擴(kuò)散參數(shù)改變及其與臨床表現(xiàn)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年9月—2015年12月38例PTN患者(PTN組)，男16例，女22例，年齡40～67歲，平均(55.8±8.3)歲，受教育年限(12.54±3.66)年；均符合國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)發(fā)布的PTN診斷標(biāo)準(zhǔn)：①突發(fā)頭面部疼痛，持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分；②疼痛至少有下述4項(xiàng)特征，疼痛只局限于三叉神經(jīng)各支支配區(qū)；突發(fā)、劇烈的針刺痛、燒灼痛、電擊痛；可有固定扳機(jī)點(diǎn)，刺激該處可誘發(fā)疼痛；存在發(fā)作間歇期；③無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性損害；④排除其他引起顏面部疼痛的疾病。

招募同期年齡、性別匹配的38名健康志愿者(對(duì)照組)，男16名，女22名，年齡41～68歲，平均(56.1±8.5)歲，受教育年限(12.92±4.13)年。排除患有嚴(yán)重軀體或精神疾病者，藥物、酒精依賴者和月經(jīng)期婦女。由1名高年資疼痛科醫(yī)師采用視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale， VAS)對(duì)PTN患者進(jìn)行痛覺(jué)測(cè)定，在MR檢查前連續(xù)測(cè)定7天，取平均值。本研究經(jīng)過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)論證并同意，所有受試者均知悉檢查目的、流程和注意事項(xiàng)，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法 采用GE Signa HDxt 3.0T超導(dǎo)型MRI系統(tǒng)，8通道正交頭線圈。掃描時(shí)以橡膠墊固定受試者頭部，佩戴耳塞以降低噪音。先行常規(guī)全腦MR掃描，采集軸位T1WI和軸位、冠狀位T2WI，以除外腦內(nèi)器質(zhì)性病變。隨后行覆蓋全腦的高分辨解剖結(jié)構(gòu)成像，采用快速擾相梯度回波序列，TR 10.7 ms，TE 4.9 ms，翻轉(zhuǎn)角15°，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣256×256，層厚1 mm，無(wú)層間隔，共掃描144層。最后行軸位DTI掃描，采用SE-EPI序列，TR 10 000 ms，TE 87 ms，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣128×128，層厚4 mm，無(wú)層間隔，共掃描35層，b值取0、1 000 s/mm2，30個(gè)擴(kuò)散方向。

1.3 DTI數(shù)據(jù)處理及分析 ①格式轉(zhuǎn)換：采用MRIcron軟件將原始DICOM數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為NIfTI格式。②預(yù)處理：采用FMRIB Software Library(FSL 5.0)軟件(http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl)對(duì)NIfTI格式的DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行渦電流校正，再將數(shù)據(jù)對(duì)齊到b=0的圖像上，去除磁場(chǎng)不均勻性和頭動(dòng)偽影。使用BET工具包去除頭皮組織，并應(yīng)用FDT 3.0工具包擬合擴(kuò)散張量模型，創(chuàng)建各項(xiàng)擴(kuò)散張量參數(shù)，包括FA值、平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusivity, MD)、3個(gè)本征向量(V1、V2、V3)和對(duì)應(yīng)的本征值(λ1，λ2，λ3)，其中λ1即為軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity, AD)，λ2和λ3的平均值為徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity, RD)。③計(jì)算PTN組與對(duì)照組各項(xiàng)擴(kuò)散張量參數(shù)的差異：采用TBSS方法，首先對(duì)FA數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理(TBSS_1_preproc)，將所有受試者的FA圖非線性配準(zhǔn)(TBSS_2_reg)到FMRIB標(biāo)準(zhǔn)模板(FMRIB58_FA-1mm)，并轉(zhuǎn)換到蒙特利爾神經(jīng)研究所(montreal neurological institute, MNI)標(biāo)準(zhǔn)空間(TBSS_3_postreg)；之后生成平均FA骨架，閾值設(shè)為0.2，將標(biāo)準(zhǔn)空間FA圖投影至骨架上，并將MD等其他擴(kuò)散張量參數(shù)寫(xiě)入MNI空間(TBSS_4_prestats)。④PTN組與對(duì)照組間差異比較和彌散張量指標(biāo)提取：應(yīng)用randomize工具對(duì)骨架化的FA、MD等數(shù)據(jù)進(jìn)行逐一體素非參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析，采用TFCE水平多重比較校正(P<0.05，F(xiàn)EW校正，5 000次置換)。將TBSS組間差異結(jié)果與JHU標(biāo)準(zhǔn)白質(zhì)纖維束模板進(jìn)行比對(duì)，提取差異腦區(qū)中各項(xiàng)擴(kuò)散張量參數(shù)值。

表1 PTN組與對(duì)照組腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變比較(±s，n=38)

表1 PTN組與對(duì)照組腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變比較(±s，n=38)

組別全腦白質(zhì)FAMD(×10-3 mm2/s)骨架化腦白質(zhì)FAMD(×10-3 mm2/s)PTN組0.216±0.0121.094±0.0710.416±0.0210.795±0.032對(duì)照組0.221±0.0071.063±0.0440.424±0.0130.781±0.018t值-2.0452.336-2.1072.313P值0.0440.0210.0390.022

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，PTN組與對(duì)照組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)分析評(píng)價(jià)組間差異腦區(qū)的各項(xiàng)擴(kuò)散張量指標(biāo)與患者VAS評(píng)分的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

PTN組與對(duì)照組性別完全匹配，年齡(t=-0.014，P=0.989)和受教育年限(t=-0.063，P=0.858)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PTN組左側(cè)顏面部疼痛17例，右側(cè)21例；病程(7.05±5.32)年，VAS評(píng)分(5.79±1.70)分，發(fā)作頻率(5.90±5.83)次/天，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間(1.32±0.77)min。

2.1 PTN組與對(duì)照組全腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)對(duì)比 PTN組全腦白質(zhì)、骨架化腦白質(zhì)的FA值較對(duì)照組減低、MD值較對(duì)照組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05，表1)；其中全腦白質(zhì)、骨架化腦白質(zhì)FA值下降2.12%和1.99%，MD值增加2.92%和1.73%。

與對(duì)照組比較，PTN組FA值減低的白質(zhì)纖維束包括胼胝體膝部、體部及壓部，前放射冠、后放射冠及上放射冠，左側(cè)上縱束、左側(cè)下縱束及下額枕束(P均<0.05，F(xiàn)WE校正，圖1A)；PTN組骨架化腦白質(zhì)MD值(圖1B)和RD值(圖1C)升高的白質(zhì)纖維束更加廣泛，除上述受累腦區(qū)外，還包括雙側(cè)丘腦后輻射、雙側(cè)內(nèi)囊前后支、雙側(cè)外囊、穹窿、右側(cè)上縱束(P均<0.05，F(xiàn)WE校正)；AD值升高白質(zhì)區(qū)相對(duì)局限，包括雙側(cè)內(nèi)囊前支、左側(cè)內(nèi)囊后支、雙側(cè)上放射冠和雙側(cè)上縱束(P均<0.05，F(xiàn)WE校正，圖1D)。與對(duì)照組比較，PTN組骨架化腦白質(zhì)內(nèi)未見(jiàn)FA值升高及MD值、RD值、AD值減低區(qū)域(P均>0.05，F(xiàn)WE校正)。

2.2 PTN患者白質(zhì)微結(jié)構(gòu)異常與臨床特征的相關(guān)性 對(duì)PTN組FA值降低和MD、RD、AD值升高重疊白質(zhì)區(qū)的各項(xiàng)擴(kuò)散張量指標(biāo)與VAS進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示左側(cè)上縱束的FA值與VAS呈負(fù)相關(guān)(r=-0.502，P=0.001，圖2A)，左側(cè)上縱束的MD值與VAS呈正相關(guān)(r=0.437，P=0.006，圖2B)。

圖1 PTN組與對(duì)照組骨架化腦白質(zhì)中各項(xiàng)擴(kuò)散張量參數(shù)的組間差異腦區(qū) A.FA值減低的腦區(qū)(藍(lán)色)； B～D.分別為MD值(B)、RD值(C)和AD值(D)增高的腦區(qū)(紅色)

圖2 PTN患者左側(cè)上縱束的FA值(A)及MD值(B)與VAS的相關(guān)分析

3 討論

DTI能無(wú)創(chuàng)顯示活體組織水分子的擴(kuò)散特征，從而間接反映腦內(nèi)白質(zhì)纖維束的受損情況。TBSS可彌補(bǔ)手動(dòng)勾畫(huà)ROI所致主觀性強(qiáng)、不易重復(fù)等缺陷，能用于分析常規(guī)MRI無(wú)法顯示的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于各類神經(jīng)精神疾病中[5-6]。本研究采集38例PTN患者和38名健康志愿者的全腦DTI數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PTN患者腦內(nèi)白質(zhì)纖維束廣泛受損，其中左側(cè)上縱束FA值及MD值與患者顏面部疼痛程度存在一定相關(guān)性。

由于多數(shù)PTN患者存在橋前池內(nèi)變異血管與三叉神經(jīng)REZ相接觸，血管對(duì)三叉神經(jīng)的慢性壓迫可能產(chǎn)生脫髓鞘、受損髓鞘形成障礙、膠原物質(zhì)過(guò)度沉積等，嚴(yán)重時(shí)可致軸索損傷[3]，引起神經(jīng)纖維水分子擴(kuò)散活動(dòng)異常。Lutz等[7]發(fā)現(xiàn)PTN患者疼痛側(cè)三叉神經(jīng)FA值明顯低于非疼痛側(cè)，而ADC值無(wú)顯著性差異。盡管FA值仍是量化腦白質(zhì)完整性最為常用的擴(kuò)散張量參數(shù)，其他指標(biāo)對(duì)分析腦白質(zhì)病理學(xué)改變也有幫助。AD值反映水分子沿神經(jīng)軸突方向的擴(kuò)散速率，RD值為垂直于軸突方向的擴(kuò)散速率，MD值為不考慮擴(kuò)散方向情況下的局部擴(kuò)散速率。若平行于軸索方向的擴(kuò)散張量(AD)與垂直于軸索方向的擴(kuò)散張量(RD)呈等比例變化，此時(shí)FA值保持相對(duì)穩(wěn)定，但已存在軸索內(nèi)水分子擴(kuò)散異常[8]。因此，采用多項(xiàng)擴(kuò)散張量指標(biāo)能夠全面反映三叉神經(jīng)的微結(jié)構(gòu)改變。DeSouza等[9]發(fā)現(xiàn)，PTN患者疼痛側(cè)與非疼痛側(cè)三叉神經(jīng)REZ的FA值均顯著低于健康對(duì)照組，MD值、RD值、AD值均高于對(duì)照組，而僅FA值在患者疼痛側(cè)與非疼痛側(cè)之間存在差異，故認(rèn)為三叉神經(jīng)根部FA值可能是診斷PTN和評(píng)估病情的良好生物學(xué)標(biāo)記。

PTN患者反復(fù)出現(xiàn)顏面部疼痛，這種傷害感受性信息傳入感覺(jué)中樞以及負(fù)責(zé)情緒調(diào)控的相關(guān)腦區(qū)，可能導(dǎo)致相應(yīng)腦區(qū)的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)異常，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性變化與外周神經(jīng)損傷密切相關(guān)[10]，使PTN患者全腦白質(zhì)是否發(fā)生結(jié)構(gòu)重塑成為研究重點(diǎn)。本研究結(jié)果表明，PTN組胼胝體、放射冠、上下縱束、丘腦輻射和內(nèi)外囊等神經(jīng)纖維存在多項(xiàng)擴(kuò)散張量參數(shù)異常，提示全腦白質(zhì)完整性受到廣泛破壞；PTN患者痛覺(jué)傳導(dǎo)通路(丘腦后輻射、內(nèi)囊、上放射冠和雙側(cè)上縱束)MD和RD值升高，而FA值僅在左側(cè)上縱束局部區(qū)域存在異常，丘腦和內(nèi)囊均未發(fā)現(xiàn)組間差異。MD和RD值升高主要反映顏面部疼痛誘發(fā)的髓鞘脫失、神經(jīng)炎性反應(yīng)和繼發(fā)水腫[11-12]，F(xiàn)A值主要與神經(jīng)纖維軸索損傷有關(guān)[11,13]，因而推測(cè)PTN患者在痛覺(jué)傳導(dǎo)通路上主要表現(xiàn)為白質(zhì)脫髓鞘及繼發(fā)炎性改變。其他類型頭面部疼痛(顳下頜關(guān)節(jié)紊亂綜合征、偏頭痛等)大多同時(shí)存在丘腦和內(nèi)囊FA值異常[14-15]，因此發(fā)現(xiàn)丘腦和內(nèi)囊MD和RD值異常但不伴FA值降低可能對(duì)輔助診斷PTN具有相對(duì)特異性。此外，本研究發(fā)現(xiàn)PTN患者左側(cè)上縱束FA值和MD值與VAS評(píng)分均存在一定相關(guān)性，而痛覺(jué)信息大多經(jīng)上縱束傳入主要軀體感覺(jué)區(qū)(中央后回和中央旁小葉后部)和第二軀體感覺(jué)區(qū)(中央前、后回的最下部與島葉之間)后進(jìn)行處理和整合，提示作為感覺(jué)傳導(dǎo)通路中的重要節(jié)點(diǎn)，上縱束擴(kuò)散張量參數(shù)有望成為評(píng)價(jià)患者疼痛水平的重要影像學(xué)指標(biāo)。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)PTN患者雙側(cè)胼胝體膝部、體部及壓部以及雙側(cè)前后放射冠均表現(xiàn)為FA降低和MD、RD值升高。胼胝體主要負(fù)責(zé)大腦半球間的信息傳遞，而胼胝體-放射冠之間的白質(zhì)纖維束與半球內(nèi)部的信息溝通有關(guān)[16]，上述結(jié)果提示PTN患者半球間和半球內(nèi)的感覺(jué)信息傳遞均存在異常。胼胝體膝部、體部及壓部通過(guò)前后放射冠連接額頂葉皮質(zhì)區(qū)，負(fù)責(zé)多維度感覺(jué)信息的整合，包括認(rèn)知控制、注意以及情緒反應(yīng)[17]。PTN患者常處在不同程度的抑郁和焦慮狀態(tài)中[18]，其認(rèn)知能力也有下降趨勢(shì)[19]，因此胼胝體和放射冠的擴(kuò)散張量參數(shù)異?？赡芊从郴颊叽嬖诓煌潭鹊恼J(rèn)知和情緒障礙。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PTN患者感覺(jué)傳導(dǎo)通路及感覺(jué)信息整合相關(guān)的白質(zhì)腦區(qū)均存在異常，其中丘腦和內(nèi)囊的MD和RD值同向升高但不伴FA值降低可能是PTN相對(duì)特征的擴(kuò)散張量表現(xiàn)，而左側(cè)上縱束FA值和MD值對(duì)評(píng)估病情有參考價(jià)值。